Các thuốc chống trầm cảm (P2)

Ức chế tái hấp thu/đồng vận một phần Serotonin (SPARIs)

Ví dụ Vilazodone, thuốc này vừa ức chế hoạt động của SERT vừa đồng vận một phần 5HT1A receptor. Do đó được gọi là ức chế tái hấp thu/đồng vận một phần serotonin (SPARIs). Sự kết hợp này đã được biết đến từ lâu trên lâm sàng để tăng hiệu quả chống trầm cảm, tăng khả năng dung nạp của SSRIs, SNRIs. Vilazodone là thuốc duy nhất có hai cơ chế này. Tuy nhiên việc kết hợp ức chế SERT với đồng vận một phần 5HT1A  cũng giống như khi chúng ta kết hợp các chống loạn thần như Quetiapin, Aripiprazole với SSRIs/SNRIs. Tuy nhiên việc sử dụng chống loạn thần có tác dụng mong muốn, cũng có tác dụng không mong muốn.

Đồng vận một phần 5HT1A và ức chế SERT cũng có thể đạt được nếu dùng kết hợp SSRIs/SNRIs với Buspirone (là chất đồng vận một phần 5HT1A) tuy nhiên không giống hoàn toàn với dùng Vilazodone bởi Buspirone đồng vận một phần 5HT1A mức độ yếu hơn Vilazodone, cũng như chiếm ít receptor hơn, thời gian ngắn hơn so với Vilazodone. Buspirone gắn với receptor 5HT1A  ái lực thấp hơn so với 5HT, trong khi Vilazodone gắn với 5HT1A receptor ái lực cao hơn so với 5HT. Có nghĩa là, nếu sử dụng Buspirone kết hợp SSRIs/SNRIs thì mức độ chiếm receptor mạnh hơn nếu nống đồ 5HT thấp và yếu hơn nếu nồng động 5HT cao, trong khi đó dùng Vilazodone thì mức độ chiếm receptor 5HT1A đều nhau ở cả nồng độ 5HT thấp hay cao. Một điều khác biệt nữa là khi sử dụng SSRIs/SNRIs kết hợp với Buspirone là thường liều của buspirone được sử dụng đảm bảo 10 – 20% receptor 5HT1A bị chiếm chỗ và liều của SSRIs đảm bảo 80% SERT bị chặn, trong khi đó liều của Vilazodone đảm bảo cho 50% cả SERT và 5HT1A bị chiếm chỗ, điều này tạo ra các sự khác biệt trên lâm sàng khi sử dụng Vilazodone so với việc kết hợp SSRIs/SNRIs với Buspiron, chẳng hạn như các tác dụng phụ về tình dục khi dùng Vilazodone sẽ ít hơn. Tại các thử nghiệm trên động vật, kết hợp các chất đồng vận một phần 5HT1A với SSRIs làm tăng 5HT trong não nhanh hơn, bùng nổ hơn so với chỉ dùng SSRIs. Điều này gợi ý rằng các chất đồng vận một phần 5HT1A giống như là một kiểu “Serotonin nhân tạo” đặc biệt tác động ở các tự thụ thể 5HT1A ở đoạn thân đuôi gai, và tác động đồng vận 5HT1A xảy ra ngay sau khi dùng thuốc. Do đó các chất đồng vận một phần 5HT1A coi như chất xúc tác, hiệp đồng với sự ức chế SERT làm tác động trên các tự thụ thể 5HT1A ở thân đuôi gai nhanh hơn, bùng nổ hơn so với chỉ ức chế SERT, điều này làm tăng nhanh hơn 5HT ở synap so với chỉ dùng ức chế SERT. Ngoài ra Vilazodone còn đồng vận cả 5HT1A ở thụ thể sau synap, theo chiều thuận này làm tăng phóng thích Dopamine, có thể do vậy mà làm giảm các tác dụng phụ trên tình dục. Như vậy về lý thuyết, việc sử dụng SPARI tạo ra tác dụng chống trầm cảm nhanh hơn, tuy nhiên thực tế lại không phải vậy bởi sự tăng quá nhanh Serotonin mà không dung nạp tốt sẽ gây ra các tác dụng phụ về đường tiêu hóa, và việc sử dụng thuốc cũng phải tăng liều dần chậm, và do đó cũng làm chậm tác dụng chống trầm cảm.

Nhóm ức chế tái hấp thu Serotonin – Norepinephrine (SNRI)

Đây là thuốc phối hợp cơ chế ức chế chất vận chuyển serotonin (SERT) với ức chế chất vận chuyển Norepinephrine (NET). Do đó về mặt lý thuyết thuốc này sẽ có những lợi thế do sự kết hợp cả ức chế SERT và NET do tác động rộng hơn đến các monoamin dẫn truyền thần kinh trong não. Thực tế chỉ ra cơ chế monoamine kép này tạo được hiệu quả điều trị cao hơn, chẳng hạn Venlafaxine thường có hiệu quả chống trầm cảm tăng lên khi tăng liều bởi khi tăng liều thì lượng NET bị ức chế sẽ tăng theo. Các bác sĩ vẫn tiếp tục tranh luận về tỷ lệ thuyên giảm khi dùng SNRIs cao hơn so với SSRIs không, hoặc SNRIs có hiệu quả hơn so với những lựa chọn khác cho những bệnh nhân không đáp ứng SSRIs. Tuy nhiên có một điều rõ rệt đó là SNRIs hiệu quả rõ hơn SSRIs trong điều trị các hội chứng đau, SNRIs cũng có hiệu quả hơn SSRIs trong các hội chứng mạch máu liên quan tới thời kỳ mãn kinh, mặc dù tác dụng không ổn định lắm.

Ức chế NET làm tăng Dopamin ở vùng vỏ não trước trán

SNRIs được gọi là thuốc “tác động kép”, nhưng thực tế nó còn một tác động thứ ba nữa, đó là tác động lên dopamine ở vùng vỏ não trước trán. Nó không có ức chế chất vận chuyển Dopamin (DAT), do đó không được coi là có đầy đủ ba tác động, hay nói cách khác có thể gọi là thuốc có “hai tác động rưỡi”. Thuốc không chỉ làm tăng Serotonin, Norepinephrine ở trong não mà còn tăng Dopamine ở vùng vỏ não trán trước, vùng mà có liên quan khá nhiều đến triệu chứng của trầm cảm.

Cơ chế là: ở vùng vỏ não trước trán, SERTs và NETs có mặt rất nhiều tại đầu tận cùng của các neuron serotonin và neuron norepinephrin, tuy nhiên chỉ có ít chất vận chuyển của Dopamin (DATs) ở vùng này. Do đó, khi Dopamin được giải phóng, Dopamine từ chỗ synap sẽ dễ dàng lan đi các nơi hơn, do đó diện khuếch tán của dopamin cũng rộng hơn so với diện khuếch tán của NE vùng vỏ não trước trán do có NET ở synap NE mà không có DAT ở synap DA. DA được khuếch tán rộng rãi khỏi synap cho đến khi gặp enzym COMT (Catechol-O-methyl-transferase) giáng hóa nó, hoặc cho đến khi nó gặp bơm vận chuyển tái hấp thu Norepinephrin (NET) bởi trên thực tế NET có ái lực với DA còn cao hơn so với NE nên NET sẽ vận chuyển cả DA và NE vào trong tế bào thần kinh của hệ Norepinephrine. Như vậy có thể thấy, việc ức chế NET ở vùng vỏ não trước trán làm tăng nồng độ NE synap, làm tăng bán kính khuếch tán của NE và đồng thời cũng tăng bán kích khuếch tán DA, do đó làm tăng cả DA và NE ở vỏ não trước trán, vậy nên các SNRI  được coi là thuốc có “hai cơ chế rưỡi”: tăng serotonin toàn bộ não, tăng Norepinephrin ở toàn bộ não và tăng dopamin ở vùng vỏ não trước trán.

Venlafaxine

Tùy theo liều mà venlafaxine có các mức độ ức chế tái hấp thu 5HT (hiệu lực nhất, mạnh mẽ nhất ngay cả ở liều thấp); so với ức chế tái hấp thu NE (hiệu lực trung bình và chỉ mạnh mẽ khi ở liều cao). Tuy nhiên vẫn còn những tranh luận liệu rằng SNRI như Venlafaxine có hiệu quả trên trầm cảm hơn so với SSRI hay không, trong cả việc tăng tỷ lệ thuyên giảm, mạnh mẽ hơn trong việc duy trì sự thuyên giảm khi dùng kéo dài, hiệu quả hơn trong điều trị trầm cảm kháng trị. Venlafaxine cũng được chấp thuận dùng và dùng rộng rãi trong một số rối loạn lo âu. Tác dụng ức chế NET gây ra tác dụng phụ đổ mồ hôi, tăng huyết áp ở một số bệnh nhân. Dạng phóng thích kéo dài của Venlafaxine có thể dùng một lần trong ngày và đồng thời giảm tác dụng phụ buồn nôn so với dạng phóng thích tức thì. Mặc dù vậy, ngay cả dạng phóng thích kéo dài khi ngưng thuốc cũng gây phản ứng ngưng thuốc đặc biệt khi đang dùng thuốc ở liều cao và kéo dài

Desvenlafaxine

Venlafaxine là cơ chất của CYP2D6, qua đó được chuyển hóa thành dạng hoạt động là Desvenlafaxine. Desvenlafaxine có tác dụng ức chế NET, SERT lớn hơn so với Venlafaxine. Thông thường khi sử dụng venlafaxine, nồng độ Venlafaxine trong huyết thanh chỉ bằng một nửa so với Desvenlafaxine. Việc ức chế nhiều hay ít NET phụ thuộc và sự có mặt của Desvenlafaxin hay Venlafaxin trong huyết tương và điều này được quyết định bởi hệ CYP2D6, tuy nhiên chức năng hệ CYP2D6 ở từng người khác nhau tùy hệ gen nên việc chuyển venlafaxine thành desvenlafaxin ở từng người cũng khác nhau, do vậy tác dụng ức chế NET khi dùng venlafaxin ở từng người cũng khác nhau, và vì vậy phải tăng liều chậm để đạt hiệu quả mong muốn. Desvenlafaxine không qua CYP2D6 nên khắc phục được nhược điểm này.

Các nghiên cứu cho thấy Desvenlafaxine có hiệu quả giảm các triệu chứng vận mạch ở phụ nữ tiền mãn kinh cả có hay không có trầm cảm. Những nghiên cứu chỉ ra những thuốc khác cũng hứa hẹn như SSRI, đồng vận Alpha2 như clonidine, chống co giật và điều trị đau mạn như gabapentin.Tuy nhiên hứa hẹn nhất vẫn là SNRI và đặc biệt là Desvenlafaxine. Các triệu chứng tiền mãn kinh như bốc hỏa, vận mạch, đổ mồ hôi, mất ngủ, trầm cảm mà không dùng hormon thay thế estrogen thì có thể dùng Desvenlafaxine. SNRI làm giảm hiện tượng hoạt động quá mức ở vùng dưới đồi, giảm các triệu chứng vận mạch. SSRI có hiệu quả hơn ở phụ nữ có estrogen hơn là ở phụ nữ không có estrogen, vậy nên SSRI có hiệu quả hơn ở phụ nữ trước mãn kinh (vẫn còn chuy kỳ estrogen) và phụ nữ đã mãn kinh có dùng estrogen thay thế hơn là ở phụ nữ mãn kinh không dùng estrogen thay thế. Ngược lại, SNRI dường như có hiệu quả ổn định hơn ở cả phụ nữ chưa và đã mãn kinh cho dù có đang điều trị estrogen thay thế hay không. Do đó lựa chọn điều trị ở phụ nữ đã mãn kinh cần nhắc đến các yếu tố như bệnh nhân có triệu chứng vận mạch không, có đang dùng estrogen thay thế không trước khi quyết định dùng SSRI hay SNRI

Duloxetine

Về cơ chế, Duloxetine ức chế SERT mạnh hơn NET một chút. Tìm hiểu thuốc này làm thay đổi suy nghĩ của chúng ta về triệu chứng đau của trầm cảm. Trước đây chúng ta quan niệm rằng đau trong trầm cảm là đau tâm thể chứ không phải đau cơ thể, nghĩa là trong trầm cảm, việc cảm xúc trầm buồn gây ra triệu chứng đau và điều trị cải thiện cảm xúc thì triệu chứng đau cũng được cải thiện theo. Còn đau cơ thể nghĩa là có vấn đề gì đó trong cơ thể, không nằm ở vấn đề cảm xúc, và đau cơ thể không được cho là do trầm cảm gây ra, và do đó những đau cơ thể không được điều trị bằng chống trầm cảm.

Nghiên cứu về Duloxetin làm thay đổi hoàn toàn các quan niệm cũ nêu trên, Duloxetin không những điều trị những trầm cảm không có triệu chứng đau mà còn điều trị cả những triệu chứng đau mà không có trầm cảm. Các loại đau có thể cải thiện khi dùng Duloxetin như đau thần kinh ngoại biên trong đái tháo đường, đau xơ cơ, đau cơ xương mạn tính như viêm xương khớp, đau thắt lưng. Những nghiên cứu về hiệu quả của duloxetine trong các hội chứng đau cho thấy rằng đau cơ thể phải là một trong các triệu chứng cấu thành nên trầm cảm chứ không chỉ là hệ quả của vấn đề cảm xúc. Duloxetin không chỉ hiệu quả ổn định ở bệnh nhân trầm cảm, và bệnh nhân đau mạn tính, mà còn cả những bệnh nhân đau cơ thể mạn tính của trầm cảm. Triệu chứng đau hiện tại không nằm trong các triệu chứng tiêu chuẩn chẩn đoán trầm cảm, thường bị bệnh nhân và bác sĩ bỏ qua. Ngày nay các triệu chứng đau cơ thể được chú ý rộng rãi hơn trong trầm cảm và đồng thời cũng là một trong số các triệu chứng di chứng hàng đầu sau khi điều trị trầm cảm. Các SNRI có ưu thế hơn so với SSRI trong điều trị các đau thần kinh như trong tiểu đường hoặc các đau cơ thể khác liên quan tới trầm cảm, nên có thể thấy rằng vai trò ức chế NET trong điều trị đau không liên quan trầm cảm và cả đau liên quan trầm cảm. Duloxentin cũng cải thiện được các triệu chứng suy giảm nhận thức ở trầm cảm do đó có ưu thế khi dùng điều trị trầm cảm người già có thể liên quan tới ức chế NET ở vùng vỏ não trước trán.

Duloxetin có thể dùng một lần trong ngày, tuy nhiên nên dùng khởi đầu liều thấp chia hai lần trong ngày và chờ dung nạp trước. Duloxetin ít gây tăng huyết áp và có phản ứng ngưng thuốc nhẹ hơn venlafaxine.

Milnacipran

Khác với các SNRI khác, Milnacipran có tác dụng ức chế NET cao hơn SERT trong khi các thuốc khác ức chế SERT mạnh hơn NET, do đó cũng gây ra những tác dụng đặc biệt trên lâm sàng của Milnacipran. Do tác động trên NET mạnh hơn, nên thuốc có tác dụng hơn trong điều trị đau, không chỉ đau xơ cơ mà còn các đau cơ thể khác liên quan đến trầm cảm và cả các đau thần kinh mạn tính.

Vì tác động mạnh trên NET mà Milnacipran cũng cải thiện các triệu chứng nhận thức bao gồm các triệu chứng nhận thức trong trầm cảm và các triệu chứng nhận thức trong đau xơ cơ (fibro-fog). Tác động mạnh trên NET còn làm Milnacipran có tác dụng hoạt hóa, tạo năng lượng mạnh hơn các SNRI khác, nên đồng thời các triệu chứng khi ngưng thuốc sẽ bao gồm: triệu chứng nhận thức, mệt mỏi, thiếu năng lượng, thiếu hứng thú. Dạng đồng phân hoạt động của Milnacipran là Levo-minacipran cũng đang được phát triển với mục tiêu là tấn công vào các triệu chứng mệt mỏi, thiếu năng lượng.

Cũng vì tác động mạnh trên NET mà minacipran gây đổ mồ hôi và tiểu rắt hơn so với các SNRI khác do thuốc tác động lên các receptor alpha1 nằm ở bàng quang. Milnacipran phải dùng 2 lần trong ngày do thời gian bán hủy ngắn.