Các thuốc chống trầm cảm (P4)

Nhóm đối kháng hoạt động Alpha – 2 và Mirtazapine

Đối kháng Alpha2 là một cách khác để tăng cường sự phóng thích monoamines và tạo ra tác dụng chống trầm cảm. Norepinephrine làm ngưng quá trình phóng thích chính nó khi tương tác với tự thụ thể alpha2 tiền synap của neuron Noradrenergic. Do đó mà khi đối kháng alpha2, norepinephrine sẽ không làm ngưng quá trình tự phóng thích chính nó nữa, hay nói cách khác, neuron Noradrenergic được thoát ức chế tại những nơi tận cùng sợi trục, thường là ở nhân raphe và vỏ não.

Cũng cần nhắc lại rằng norepinephrin cũng làm ngưng quá trình phóng thích serotonin khi tương tác với receptor alpha2 tiền synap của neuron serotonergic. Đối kháng trên alpha2 cũng làm cho norepinephrin không làm ngưng phóng thích serotonin tại tận cùng sợi trục nữa, lúc này neuron serotonergic cũng thoát ức chế và tăng tiết serotonin, tưởng tượng giống như NE là cái phanh làm hãm sự phóng thích 5HT, việc ức chế alpha2 giống như là việc cắt đứt phanh này.

Cơ chế thứ hai của việc tăng 5HT còn quan trọng hơn, nhớ lại rằng các neuron norepinephrine chạy từ vùng locus coeruleus, sau đó tiếp nối với thân tế bào serotonergic ở nhân raphe trung não và kích thích phóng thích serotonin ở sợi trục các tế bào này thông qua các receptor alpha1 sau synap nằm ở trên thân các tế bào serotonergic này. Vậy nên đối kháng receptor alpha2 làm tăng norepinephrine phóng thích ở nhân raphe cũng đồng thời sẽ làm kích thích các receptor alpha1 ở thân tế bào serotonergic ở nhân raphe, làm tăng thêm nữa sự phóng thích serotonin ở tận cùng sợi trục các tế bào này, ví dụ tại vỏ não. Việc này ví như đạp chân vào chân ga, nghĩa là đối kháng receptor alpha2 vừa làm cắt chân phanh, vừa đạp thêm vào chân ga, làm tăng mạnh mẽ sự phóng thích serotonin. Kết quả chung lại là tăng cả serotonin và norepinephrin, tuy nhiên cơ chế này khác biệt so với SNRI bởi trong SNRI, thuốc làm ức chế tái hấp thu serototin và norepinephrin một cách độc lập với nhau, còn trong cơ chế này, việc đối kháng alpha2 và chẹn vận chuyển monoamines được diễn ra hiệp đồng. Bởi lý do đó, chất đối kháng thụ thể alpha2 chẳng hạn như Mirtazapine thường được dùng kèm với SNRI cho các trường hợp không đáp ứng với đơn trị SNRI.

Không có thuốc nào chỉ đối kháng chọn lọc trên thụ thể alpha2 nhưng có một vài thuốc có tác động ưu thế trên thụ thể alpha2, chẳng hạn như Mirtazapine, Mianserin và một số chống loạn thần không điển hình.

Mirtazapin không chặn bất kỳ một chất vận chuyển monoamine nào, mà nó đối kháng thụ thể alpha2, nhưng đồng thời cũng đối kháng những thụ thể khác như 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 và H1. Hai loại đối kháng alpha2 khác được dùng trong chống trầm cảm là Mianserin và Setiptiline. Khác với Mirtazapin, Mianserin có cả tác dụng đối kháng trên alpha1, do đó chỉ làm tăng ưu thế hơn sự dẫn truyền thần kinh trên hệ noradrenergic.

Đối kháng 5HT2C cũng có tiềm năng trong chống trầm cảm đã được trình bày ở phần Agomelatine, và việc đối kháng 5HT2C tạo ra tác dụng chống trầm cảm của mirtazapin và mianserin. Tác dụng kháng histamin H1 của mirtazapin và mianserin sẽ làm giảm triệu chứng mất ngủ, cải thiện được triệu chứng lo âu vào ban ngày nhưng cũng đồng thời gây hiện tượng choáng váng chóng mặt vào ban ngày. Tác dụng kháng histamin H1 cộng với tác dụng đối kháng 5HT2C cũng gây ra hiện tượng tăng cân.

Tác động đối kháng 5HT3; 5HT3 là một hóa thụ thể nằm chủ yếu ở vùng thân não, nơi chi phối các triệu chứng nôn, buồn nôn, và các triệu chứng về tiêu hóa. Khi chẹn các thụ thể 5HT3 này sẽ làm giảm được các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa của việc phóng thích serotonin.

5HT3 cũng điều chỉnh sự phóng thích của các chất dẫn truyền thần kinh khác như epinephrine, acetycholine, và cả serotonine, dopamine, histamine. Serotonin hoạt động lên 5HT3 làm ngăn sự phóng thích của chất dẫn truyền thần kinh, vậy nên chẹn 5HT3 làm thoát ức chế và tăng sự phóng thích. Vậy nên các thuốc như Mirtazapine với tác động đối kháng 5HT3 có thể làm tăng sự phóng thích của nhiều chất dẫn truyền thần kinh khác và góp phần tạo ra tác dụng chống trầm cảm. Mianserin và một số chống loạn thần không điển hình cũng có tác dụng đối kháng 5HT3, tác dụng này cũng đang được nghiên cứu trên Vortioxetine.

Nhóm ức chế tái hấp thu/đối kháng serotonin (SARIs)

Ví dụ Trazodone, thuốc làm chẹn các thụ thể 5HT2A và 5HT2C và đồng thời cũng ức chế tái hấp thu Serotonin. Nefazodone cũng là một SARI khác với tác dụng đối kháng thụ thể 5HT2A mạnh và đối kháng thụ thể 5HT2C yếu, cũng ức chế hoạt động của SERT nhưng ít sử dụng vì dễ gây ngộ độc gan. Trazodone là một thuốc rất thú vị, bởi nó tác động như là hai thuốc riêng biệt tùy theo liều và dạng bào chế.

Sự kết hợp đối kháng thụ thể 5HT2A/HT2C với ức chế SERT xảy ra ở liều trung bình tới cao của trazodone. Liều thấp hơn liều chống trầm cảm thường được sử dụng trong trường hợp mất ngủ. Liều thấp trazodone có tác dụng đối kháng trên 5HT2A và đồng thời cũng đối kháng receptor H1 histaminic và alpha1 adrenergic, nhưng liều này không có tác dụng ức chế SERT và 5HT2C. Việc đối kháng H1 và alpha1 gây an dịu buồn ngủ do đó giải thích cho việc liều thấp của trazodone có thể dùng như một thuốc ngủ. Mất ngủ là một trong các triệu chứng di chứng của trầm cảm sau một thời gian điều trị bằng SSRI, khi đó cần sử dụng các thuốc gây ngủ, không chỉ giúp bệnh nhân ngủ được, mà còn cải thiện được các triệu chứng khác như giảm năng lượng, cảm xúc trầm. Điều này không chỉ riêng cho trazodone mà thông thường khi dùng các chống trầm cảm thường kết hợp với thuốc gây ngủ chẳng hạn eszopiclone cho đến khi hết triệu chứng mất ngủ. Vậy việc sử dụng trazodone để cải thiện giấc ngủ ở bệnh nhân trầm cảm là một cơ chế quan trọng, khi đó trazodone làm tăng cường tác dụng của chống trầm cảm.

Trazodone  ức chế thụ thể 5HT2A ở mọi liều nhưng muốn có tác dụng chống trầm cảm thì liều phải đủ cao để ức chế được SERT thì mới tăng serotonin được. Tuy nhiên việc tăng serotonin của Trazodone khác gì so với dùng SSRI/SNRI. Đối với dùng SSRI/SNRI thì việc tăng serotonin tác động lên mọi receptor, bao gồm cả những receptor có tác dụng điều trị (5HT1A) và cả receptor gây ra tác dụng phụ rối loạn tình dục, mất ngủ, hoạt hóa, lo âu (5HT2A, 5HT2C) và cả các receptor 5HT khác. Ngược lại đối với Trazodone, ức chế hoạt động của SERT làm kích hoạt receptor 5HT1A nhưng lại khóa 5HT2A, 5HT2C, do đó giải thích vì sao Trazodone không gây rối loạn tình dục, không gây mất ngủ, lo âu mà ngược lại còn điều trị được mất ngủ, lo âu. Tương tự như vậy, khi sử dụng các thuốc có tác dụng đối kháng thụ thể 5HT2A chẳng hạn như các chống loạn thần không điển hình và Mirtazapine kết hợp với SSRI/SNRI thì làm thay đổi tác dụng của SSRI/SNRI thành đơn cơ chế. Thêm nữa, sự kết hợp cơ chế đối kháng 5HT2A với kích thích 5HT1A làm tăng cường phóng thích cả glutamate và dopamine, do đó cũng tạo được tác dụng chống trầm cảm, ví dụ như ở các thuốc trazodone, mirtazapine, vài chống loạn thần không điển hình, hoặc kết hợp SSRI/SNRI với các thuốc đối kháng 5HT2A.

Trazodone không thường được dùng với mục đích chống trầm cảm ở liều cao vì thời gian bán hủy ngắn nên cần uống nhiều lần trong ngày, và nếu dùng liều cao để có tác dụng chống trầm cảm thì thường gây buồn ngủ nhiều. Trazodone ở dạng phóng thích tức thì có tác dụng nhanh, ngắn và thường được dùng ở liều thấp như một loại thuốc ngủ, bệnh nhân uống một lần trước ngủ, thuốc tăng nhanh nồng độ và giảm nhanh sau khi đạt đỉnh gây buồn ngủ, làm cho tác dụng gây ngủ đến nhanh và cũng biến mất trước buổi sáng do vậy không gây hiện tượng chếnh choáng vào ngày hôm sau. Điều này làm cho Trazodone trở thành thuốc gây ngủ lý tưởng hơn là thuốc chống trầm cảm lý tưởng. Đối với liều cao của dạng phóng thích chậm vào một lần trước ngủ, làm cho thuốc không đạt được đỉnh gây buồn ngủ giống như dạng phóng thích tức thì, do đó lý tưởng để điều trị trầm cảm. Tuy nhiên không hiểu vì sao liều cao của Trazodone phóng thích chậm không được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng điều trị trầm cảm, mà thường các bác sĩ chỉ dùng liều thấp Trazodone kết hợp với các SSRI/SNRI, điều này không chỉ làm tăng tác dụng hiệu quả SSRI/SNRI trong điều trị trầm cảm, lo âu mà còn có tác dụng gây ngủ.