- cskh@mentalcare.vn
- 0886510790
Risperidone là một chống loạn thần “không điển hình” ở liều thấp nhưng khi càng dùng liều cao thì càng mất đi tính “không điển hình”, tăng tác dụng phụ ngoại tháp. Risperidone được ưa thích sử dụng trong tâm thần phân liệt, trong lưỡng cực hưng cảm ở liều trung bình, tuy nhiên trong một số trường hợp khác có thể dùng ở liều thấp như loạn thần ở trẻ em, vị thành niên. Risperidone cũng được chấp thuận dùng trong các trường hợp kích động ở trẻ em và vị thành niên tự kỷ (5 – 16 tuổi), bao gồm các triệu chứng như hung hãn với người khác, tự gây thương tích, cơn giận dữ, cảm xúc bất ổn, và trong rối loạn lưỡng cực (13 – 17 tuổi). Liều thấp risperidone hiếm khi đươc dùng kiểu “off-label” trong các trường hợp kích động và loạn thần có liên quan với sa sút trí tuệ do còn nhiều tranh cãi và khoảng trống nghiên cứu. Cho dù thực tế là, người già có rối loạn loạn thần liên quan tới sa sút trí tuệ điều trị bằng bất kỳ chống loạn thần nào đi chăng nữa đều làm tăng nguy cơ tử vong so với nhóm không dùng, cho dù nguy cơ tổng thể là thấp. Vậy nên, cần cân nhắc lợi ích nguy cơ trên từng bệnh nhân trước khi sử dụng bất kỳ một loại chống loạn thần nào. Risperidone cũng có dạng tiêm tác dụng kéo dài 2 tuần, làm tăng khả năng tuân thủ điều trị hơn và dẫn đến tiên lượng xa tốt hơn. Risperidone cũng có dạng tan trong miệng và cả dạng dung dịch. Mặc dù dùng ở liều thấp, risperidone có tính “không điển hình” do ít gây ngoại tháp, nhưng lại tăng prolactine ngay cả khi dùng liều thấp. Risperidone có nguy cơ mức trung bình gây tăng cân và rối loạn chuyển hóa lipid. Tăng cân có thể là vấn đề đặc biệt với trẻ em.
Paliperidone là dạng hoạt hóa của Risperidone, còn có tên gọi khác là 9-hydroxy-risperidone, là một chống loạn thần không điển hình có tác dụng đối kháng 5HT2A và D2. Có điểm khác nhau về dược động học của hai thuốc là paliperidone không chuyển hóa qua gan, thuốc được thải trừ qua thận và do đó ít có tương tác thuốc hơn. Một điểm khác nữa là dạng hấp thu ở khoang miệng của paliperidone có dạng phóng thích kéo dài, chỉ cần dùng một lần trong ngày, trong khi đối với risperidone cần dùng hai lần trong ngày, đặc biệt khi khởi đầu để tránh an dịu quá mức và hạ huyết áp tư thế, đặc biệt ở trẻ em và người già. Tác dụng phụ của risperidone thường là đến từ tốc độ hấp thu thuốc nhanh, đỉnh tác dụng cao, mức độ dao động nồng độ thuốc lớn, duy trì thời gian tác dụng ngắn, những tác dụng phụ này được giải quyết bởi dạng phóng thích kéo dài của paliperidone.
Mặc dù vị trí gắn thuốc của risperidone và paliperidone tương tự nhau, paliperidone dường như dễ dung nạp hơn, ít an dịu hơn, ít hạ áp tư thế hơn, ít tác dụng phụ ngoại tháp hơn, mặc dù tùy theo từng thử nghiệm lâm sàng và chưa có nghiên cứu so sánh trực tiếp. Paliperidone có thể gây tăng cân, tăng kháng insuline, tiểu đường, tăng prolactin, nguy cơ cũng tương tự risperidone. Việc paliperidone là dạng hoạt động của risperidone gây ra những hiểu lầm cho các bác sĩ khi khởi liều, tăng liều thuốc, thực tế hiệu quả 1mg paliperidone không giống như 1mg risperidone. Vậy khi khởi liều, không nên khởi liều 3mg giống như risperidone, mà thực tế khởi liều bằng 6mg paliperidone, đến ngày thứ 8 tăng lên 9mg và đến ngày thứ 15 tăng lên 12mg là cách dùng đạt hiệu quả của paliperidone tối đa. Tuy nhiên có thể cần thay đổi với từng cá thể, đối với người có nguy cơ cao tái phát, hoặc bệnh nhân đã dùng liều cao trước đó, hoặc bệnh nhân có triệu chứng dai dẳng ngay cả đã dùng liều cao chống loạn thần trước đó thì có thể khởi đầu ngay bằng 9mg, tuy nhiên những bệnh nhân nhạy cảm với tác dụng phụ, hoặc dùng thuốc lần đầu thì nên khời liều bằng 3mg.
Paliperidone có dạng tiêm tác dụng kéo dài 4 tuần, khác với dạng kéo dài 2 tuần của risperidone phải dùng thuốc uống gối giữa hai mũi tiêm, đồng thời cũng ít tác dụng gây an dịu như olanzapine kéo dài. Các dạng thuốc tiêm kéo dài phổ biến ở châu Âu hơn ở Mỹ, tuy nhiên khi có sự ra đời của Paliperidone tiêm kéo dài, các bác sĩ ở Mỹ không những sử dụng nhiều, mà còn mở rộng các đối tượng điều trị, không chỉ điều trị cho những bệnh nhân nhiều triệu chứng, ít tuân thủ mà còn điều trị cho cả những bệnh nhân ngay cả ở giai đoạn sớm, bởi các thuốc chống loạn thần mới dung nạp tốt hơn so với các thuốc chống loạn thần cũ, làm bệnh nhân dễ tuân thủ hơn, cải thiện được tiên lượng hơn.
Ziprasidone là một dạng khác của chống loạn thần không điển hình với cơ chế dược lý mới lạ, sự khác biệt cơ bản của Ziprasidone ở chỗ nó không hoặc rất ít gây tăng cân, mặc dù có đối kháng 5HT2C và H1. Thêm nữa, có ít sự liên hệ giữa Ziprasidone với rối loạn chuyển hóa lipid, tăng triglyceride hoặc kháng insuline. Trong thực tế, khi bệnh nhân có tăng cân, rối loạn chuyển hóa lipid do sử dụng các chống loạn thần khác, thì thường được chuyển qua dùng Ziprasidone, có thể làm giảm cân, và có thể làm giảm triglycerid. Cơ chế dược lý giúp Ziprasidone có ít tác dụng phụ về tim mạch chuyển hóa vẫn còn chưa rõ, có thể do Ziprasidone không gắn vào các receptor điều khiển sự kháng insuline và tăng triglyceride.
Ziprasidone không mấy phổ biến bởi cách dùng của nó, thường là dùng 2 lần trong ngày và kèm với thức ăn. Nếu không dùng kèm với bữa ăn đủ 500 Calorie có thể làm giảm sự hấp thu xuống một nửa và làm hiệu quả không ổn định. Khác với các thuốc như iloperidone, zotepine, sertindole, amisulpride thì Ziprasidone không gây kéo dài QTc theo liều và cũng ít thuốc làm tăng nồng độ Ziprasidone trong máu. Tất cả các chống loạn thần gây kéo dài QTc, kể cả chống loạn thần điển hình và không điển hình đều cần được cẩn thận khi kê cho bệnh nhân đang dùng các thuốc gây ké dài QTc, nhưng theo dõi định kỳ điện tim không cần khuyến cáo. Cần lưu ý cẩn thận khi sử dụng các chống loạn thần cũng như các thuốc hướng thần nào đối với các bệnh nhân có các vấn đề tim mạch, hoặc ở các bệnh nhân đang sử dụng các thuốc khác ảnh hưởng chức năng tim mạch, hoặc ở những bệnh nhân có tiền sử ngất, hoặc có gia đình đột tử, đó là một phần trong việc đánh giá lợi ích – nguy cơ đối với từng cá nhân trước khi kê bất kỳ loại chống loạn thần nào. Ziprasidone cũng có dạng tiêm bắp để sử dụng trong các trường hợp khẩn cấp.
Ziprasidone có vài cơ chế gợi ý về khả năng chống trầm cảm của thuốc như đối kháng 5HT2C, 5HT7, 5HT1B/D, alpha2, đồng vận một phần 5HT1A, và ức chế tái hấp thu serotonin, norepinephrine yếu. Tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào về tác dụng chống trầm cảm trên thử nghiệm lâm sàng lớn.
Iloperidone là một trong các chống loạn thần mới hơn có tác dụng đối kháng 5HT2A-D2. Trên lâm sàng gây rất ít tác dụng phụ ngoại tháp, ít gây rối loạn lipid máu, có mức tăng cân trung bình. Phần cơ chế đặc biệt của thuốc này có lẽ là ở đối kháng alpha1, đối kháng alpha1 thường gây nguy cơ hạ huyết áp tư thế và gây an dịu đặc biệt khi dùng liều nhanh. Mặc dù iloperidone có thời gian bán hủy 18 đến 33 giờ, nghĩa là có thể dùng một lần trong ngày, nhưng thường được sử dụng 2 lần/ngày và tăng dần liều để tránh tác dụng phụ hạ huyết áp tư thế và an dịu. Việc chỉnh liều từ từ này có thể làm trì hoãn tác dụng của chống loạn thần do đó iloperidone thường được dùng như một thuốc đệm để chuyển giữa hai loại thuốc khác nhau.
Mặc dù không rõ tại sao iloperidone, cũng như quetiapine, clozapine, có ít tác dụng phụ ngoại tháp, tuy nhiên thường do tác động trên 5HT2A, 5HT1A, muscarinic cholinergic receptor. Còn tác động kháng alpha1 thường gây an dịu và hạ huyết áp tư thế. Tuy nhiên, việc đối kháng alpha1 cũng có những tác dụng điều trị của nó, chẳng hạn đối kháng alpha1 trung ương làm giảm hiện tượng ác mộng, chẳng hạn như khi dùng prazosin trong PTSD và có thể làm giảm cả tác dụng phụ ngoại tháp. Ngoài ra Norepinephrine tác động trên receptor alpha1 sau synap có thể kích thích tế bào tháp ở vỏ não trước trán trên cùng neuron mà serotonin tác động trên receptor 5HT2A sau synap. Nếu việc chẹn 5HT2A sau synap làm giảm ngoại tháp, thì cũng có thể việc chẹn alpha1 trên cùng neuron cũng làm giảm ngoại tháp. Điều này có thể giải thích vì sao clozapine và iloperidone đều có ái lực với alpha1 cao nhất so với các chống loạn thần không điển hình khác, quetiapine cũng có ái lực với alpha1, và cả ba thuốc đó đều ít có tác dụng ngoại tháp nhất trên lâm sàng. Sử dụng các thuốc có ái lực cao với alpha1 như Iloperidone trong các trường hợp ác mộng như PTSD vẫn còn nằm trên lý thuyết và cần các chứng minh lâm sàng. Ngoài đối kháng alpha1, 5HT2A, D2, iloperidone còn có tác dụng đối kháng trung bình trên alpha2, 5HT1B/D, 5HT7 và đồng vận một phần 5HT1A, gợi ý rằng thuốc có tiềm năng chống trầm cảm, tuy nhiên chưa có nghiên cứu rộng trên lâm sàng. Iloperidone có hiện tượng QTc kéo dài tùy liều, tăng cân trung bình, ít rối loạn lipid. Dạng tiêm chậm 4 tuần đang được thử nghiệm.
Lurasidone là một chống loạn thần mới có tác dụng đối kháng 5HT2A – D2, đồng thời cũng có ái lực cao với 5HT7, ái lực trung bình với 5HT1A và alpha2, ái lực thấp với H1-histaminic và M1-cholinergic. Thuốc có tác dụng chống loạn thần hiệu quả không gây an dịu, cũng như các thuốc ziprasidone, aripiprazole, thuốc ít hoặc không gây tăng cân hay rối loạn lipid. Vì thuốc gây rất ít hoặc không an dịu, liều khởi đầu thường là 40mg là liều chống loạn thần hiệu quả, có thể dùng tối đa 160mg. Có thể có tác dụng phụ ngoại tháp mức độ trung bình, tuy nhiên tác dụng phụ này sẽ giảm nếu dùng ban đêm. Cũng như Ziprasidone, Lurasidone cũng hấp thu tốt hơn nếu dùng kèm bữa ăn 500 calories. Thuốc không làm kéo dài QTc, Nhiều nghiên cứu lâm sàng cũng cho thấy hiệu quả của lurasidone trong điều trị trầm cảm lưỡng cực. Thuốc có tác dụng trên 5HT7, 5HT1A, alpha2 gợi ý thuốc có tác dụng chống trầm cảm.
Hiệu lực chống trầm cảm của thuốc nhờ tác dụng trên 5HT7. 5HT7 có ở neuron GABA nằm ở nhân raphe và vỏ não trước trán, ở cả hai vùng này, kích thích 5HT7 bằng serotonin sẽ làm tăng giải phóng GABA, và đồng thời sẽ tạo một phản hồi ngược âm tính về thân não, làm ngăn cản tiếp tục giải phóng serotonin. Ở vùng vỏ não, kích thích 5HT7 sẽ làm hoạt hóa neuron GABA, GABA này sẽ ức chế neuron tháp vỏ não giải phóng glutamate.
Thêm nữa, chẹn 5HT7 ở nhân raphe thân não, làm cho receptor này ít bị GABA ức chế nữa, làm tăng giải phóng serotonin ở nhân raphe và gây được tác dụng chống trầm cảm. Cơ chế này làm tăng serotonin, khi sử dụng kết hợp với các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin SSRI/SNRI, gợi ý về vai trò của việc chẹn 5HT7 trong chống trầm cảm.
Chẹn 5HT7 vỏ não trước trán làm cho các neuron tháp ở đây ít bị ức chế hơn, do đó làm tăng lượng glutamate được giải phóng, là cơ chế đang được nghiên cứu điều trị trầm cảm, suy giảm nhận thức và rối loạn nhịp ngày đêm
Bình thường, neuron serotonergic nằm trải từ nhân raphe đến vùng vỏ não trước trán (PFC), PFC là nơi phóng thích serotonin. Sự phóng thích này cũng được kiểm soát bởi neuron GABAergic nằm trong nhân raphe và có receptor 5HT7
Khi serotonin gắn vào 5HT7 nằm trên neuron GABAergic ở nhân raphe, làm kích hoạt neuron GABA này giải phóng GABA (màu đỏ), GABA này sẽ ức chế neuron serotonergic giải phóng serotonin ở vỏ não trước trán (nét đứt)
Khi chẹn 5HT7 ở GABAergic neuron tại nhân raphe, GABA sẽ bị ức chế giải phóng (nét đứt), khi không có GABA, neuron serotonergic chạy từ nhân raphe đến vỏ não trước trán sẽ được hoạt hóa quá mức (màu đỏ) dẫn tới làm tăng serotonin ở vỏ não trước trán
Tại vỏ não trước trán, 5HT7 đóng vai trò điều hòa sự tương tác serotonin-glutamate. Neuron Serotonergic chạy từ nhân raphe đến vỏ não trước trán và tạo synap với neuron GABAergic thông qua receptor 5HT7. Sau đó neuron GABAergic tạo synap với neuron hình tháp glutamatergic.
Serotonin gắn vào 5HT7 trên neuron GABA ở vỏ não trước trán làm kích thích giải phóng GABA (màu đỏ), từ đó làm ức chế giải phóng glutamate (nét đứt)
Chẹn 5HT7 trên neuron GABAergic vùng vỏ não trước trán, làm ức chế giải phóng GABA (nét đứt), khi không có GABA, neuron glutamatergic sẽ hoạt hóa quá mức làm tăng giải phóng glutamate (màu đỏ)
Leave a comment