- cskh@mentalcare.vn
- 0886510790
Khác với các chống loạn thần truyền thống, các chống loạn thần không điển hình có tác dụng lâm sàng đối với triệu chứng dương tính ngang bằng, nhưng ít tác dụng ngoại tháp và ít tăng prolactin máu. Các chống loạn thần không điển hình ra đời bắt đầu từ clozapine, và còn được gọi là các chống loạn thần thế hệ thứ hai.
Nếu nhìn từ góc độ dược lý, các chống loạn thần không điển hình được xếp vào thuốc đối kháng serotonin – dopamine, thuốc có tác dụng đối kháng receptor 5HT2A và D2, và chính cơ chế này tạo ra tính “không điển hình của thuốc”. Vì serotonin sẽ đóng vai trò lớn tạo ra tính chất này nên sẽ được bàn chi tiết hơn.
Đối kháng serotonin – dopamine là cơ chế tạo ra tính “không điển hình”
Serotonin, tên khác là 5-hydroxytrypamine, viết tắt 5HT được tổng hợp từ một loại amino acid tên là tryptophan. Tryptophan được chuyển thành 5HT nhờ hai enzym là TRY-OH và AAADC. Sau khi được tổng hợp 5HT sẽ được chứa trong các bọc trước synap để chờ phóng thích. Sau khi hoạt động xong nhiệm vụ, 5HT sẽ bị phá hủy bởi monoamino oxidase (MAO) để chuyển về dạng bất hoạt. Bên trong tế bào serotonin chỉ có MAOB, do đó chỉ bất hoạt một phần nhỏ serotonin. Còn phần lớn Serotonin còn lại được bất hoạt bởi MAOA ngoài tế bào. Trên màng tế bào trước synap của tế bào serotonin còn có các chất vận chuyển tái hấp thu serotonin (SERT), có tác dụng đưa serotonin quay ngược lại trong tế bào và dự trữ ở đó để tái sử dụng.
Chìa khóa quan trọng giải thích tính “không điển hình” của thuốc là 5HT2A receptor. Điều gì sẽ xảy ra nếu như các thuốc chặn receptor 5HT2A? Tất cả receptor 5HT2A đều nằm sau synap, và phân bổ rộng rãi ở nhiều vùng của não. Khi chúng nằm ở các tế bào tháp của vỏ não, nó sẽ được hưng phấn và do đó tăng cường giải phóng glutamate, glutamate lại điều chỉnh sự phóng thích dopamine. Vậy nên việc kích thích hoặc ức chế 5HT2A sẽ làm điều hòa phóng thích dopamine.
Kích thích 5HT2A tại các neuron vùng tháp vỏ não theo lý thuyết sẽ làm chẹn dòng phóng thích dopamine ở thể vân. Cơ chế thông qua việc kích thích giải phóng glutamate ở thân não, làm giải phóng nhiều chất ức chế GABA, GABA sẽ ức chế các neuron ở thể vân giải phóng dopamine.
5HT2A ở vỏ não làm giảm giải phóng dopamin. (1) serotonin giải phóng ở vỏ não gắn vào 5HT2A trên các tế bào tháp glutamatergic , gây hoạt hóa các tế bào này.(2) Các tế bào này bị hoạt hóa làm tăng tiết glutamate thân não, do đó kích thích giải phóng GABA. GABA gắn vào tế bào dopaminergic ở con đường chất đen thể vân làm giảm dopamin trên con đường này
Đối kháng 5HT2A ở các neuron tháp vỏ não khi dùng chống loạn thần không điển hình, cùng với việc serotonin cũng kìm hãm giải phóng dopamin thông qua 5HT2A. Do đó, đối kháng 5HT2A ở vùng vỏ não sẽ kích thích giải phóng của dòng dopamine ở thể vân. Cơ chế là giảm giải phóng glutamate ở thân não, do đó giảm khả năng kích thích tạo GABA của các neuron dopamin, khi GABA tạo ra ít, thì sự phóng thích dopamine từ các neuron ở thể vân được thoát ức chế, do đó hạn chế được tác dụng phụ ngoại tháp.
Receptor 5HT2A điều hòa sự phóng thích dopamine ở các neuron dopamine ở thể vân thông qua những cơ chế từ các vùng khác của não. Đó là serotonin neuron có thân tế bào nằm ở nhân raphe não giữa cũng có thể xâm nhập vào neuron dopamin ở thể vân ở cả mức độ thân tế bào dopamin ở vùng chất đen và cả mức độ tận cùng sợi trục ở thể vân. Sự xâm nhập này thông qua cơ chế kết nối trực tiếp giữa neuron serotonin và neuron dopamin, hoặc gián tiếp thông qua neuron trung gian GABA. Kích thích receptor 5HT2A bởi serotonin tại vùng chất đen sẽ làm chặn sự phóng thích dopamin ở thể vân. Mặt khác, đối kháng receptor 5HT2A khi dùng các chống loạn thần không điển hình sẽ kích thích giải phóng dòng dopamine ở thể vân. Sự kích thích giải phóng này làm giảm tác dụng phụ ngoại tháp. Do đó các chống loạn thần mà đối kháng 5HT2A có tính chất “không điển hình”. Receptor 5HT1A cũng điều chỉnh giải phóng dopamine ở thể vân.
Đối kháng 5HT2A ở thể vân. Hình A chỉ có các receptor D2 sau synap bị chẹn bởi thuốc. Hình B khi cả 5HT2A và D2 đều bị chẹn, lúc này chẹn 5HT2A gây tác dụng ngược lại với chẹn D2. Cụ thể khi 5HT2A bị chẹn, serotonin không thể ức chế tiết dopamine nữa, hay còn gọi là neuron dopamine được thoát ức chế, do đó giải phóng nhiều dopamine. Dopamine được giải phóng nhiều sẽ quay ngược trở lại để cạnh tranh với thuốc gắn vào D2 và làm D2 không bị chẹn bởi thuốc nữa. Do đó các chống loạn thần không điển hình gây ít gây ngoại tháp
Vậy chính xác thì đối kháng 5HT2A ảnh hưởng đến giải phóng dopamine và qua đó làm giảm tác dụng phụ ngoại tháp như thế nào? Thông thường, serotonin giảm phóng thích dopamine tại thể vân do hoạt động của serotonin trên receptor 5HT2A như đã đề cập ở trên. Mặt khác các thuốc chống loạn thần không điển hình có hai hoạt động cùng lúc, đó là chẹn receptor D2 và 5HT2A. Khi chẹn D2 gây ra tác dụng đối kháng D2 giống như các chống loạn thần cổ điển khác. Nếu chỉ có một cơ chế này thì số lượng receptor D2 bị chiếm sẽ vào khoảng 80% hoặc hơn, điều này giống như đối với các chống loạn thần cổ điển. Tuy nhiên đối với chống loạn thần không điển hình, còn có một cơ chế thứ hai nữa, đó là chẹn receptor 5HT2A, theo các cơ chế đã thảo luận bên trên, làm tăng giải phóng dopamin ở thể vân. Kết quả là, lượng dopamin được giải phóng ở thể vân tăng lên, cạnh tranh với thuốc để chiếm chỗ receptor D2, vậy nên lượng receptor D2 bị chiếm chỗ sẽ giảm từ 80% xuống còn khoảng 60%, vừa đủ để loại trừ các tác dụng phụ ngoại tháp. Đó là cơ chế chính phân biệt với chống loạn thần cổ điển, có tác dụng chống loạn thần tương tự nhưng bớt tác dụng phụ ngoại tháp.
Cơ chế đối kháng 5HT2A làm hạn chế tăng prolactin máu là gì? Serotonin và Dopamin có vai trò đối lập nhau trong điều hòa tiết prolatin của tuyến yên. Cụ thể, dopamine ức chế tiết prolactin thông qua kích hoạt receptor D2, trong khi serotonin tăng sự tiết prolactin thông qua kích hoạt receptor 5HT2A. Do đó khi dùng chống loạn thần cổ điển, chỉ có receptor D2 bị chẹn, dopamine không còn khả năng ức chế tiết prolactin nữa, do đó gây tăng prolactin máu. Trong trường hợp dùng chống loạn thần không điển hình, có sự ức chế receptor 5HT2A, serotonin sẽ không kích thích tiết prolactin được nữa. Điều này làm giảm sự tăng prolactin máu bởi sự chẹn D2 gây ra. Lý thuyết là vậy nhưng trên lâm sàng không phải thuốc đối kháng dopamin-serotonin nào cũng giảm tiết prolactin như nhau, thậm chí một số loại không làm hạn chế được một chút nào sự tăng prolactin máu.
Chống loạn thần cổ điển đối kháng D2 làm mất tác dụng ức chế tiết prolactin của dopamine, do vậy làm tăng prolactin
Chống loạn thần không điển hình đối kháng 5HT2A làm trung hòa tác dụng tiết prolactin do hiện tượng đối kháng D2 gây ra
Tại sao việc đối kháng 5HT2A không làm mất đi tác dụng chống loạn thần? Các chống loạn thần cổ điển làm giảm dopamine vì chúng làm chẹn D2 ở toàn bộ các vùng trong não, các chống loạn thần mới có thêm tác dụng đối kháng 5HT2A, và có tác dụng trên hệ dopamin phức tạp hơn nhiều, bởi chúng không những có thể làm giảm hoạt động của dopamine thông qua đối kháng D2, mà còn tăng giải phóng dopamine và do đó làm tăng hoạt động của dopamine thông qua kích thích gián tiếp receptor dopamine. Tuy nhiên tác dụng này sẽ khác nhau ở các vùng não khác nhau. Ví dụ ở con đường trung não thể vân và trung não tuyến yên, dopamine được giải phóng ra sẽ đủ để làm mất đi tác dụng phụ ngoại tháp và tác dụng phụ tăng prolactin. Trong khi tại con đường trung não hệ viền, điều này không xảy ra, do đó tác dụng chống loạn thần của các chống loạn thần không điển hình mạnh bằng chống loạn thần cổ điển, có thể là do tại đây 5HT2A không thể kiểm soát được sự phóng thích dopamine.
Một cách để biểu thị sự khác biệt khi sử dụng các chống loạn thần không điển hình là xem xét sự khác biệt điều gì xảy ra khi D2 ở thể vân bị gắn giữa sử dụng đối kháng D2 thuần túy so với sử dụng chống loạn thần không điển hình có cả tác dụng chẹn 5HT2A. Trong trường hợp sử dụng đối kháng D2 thuần túy còn gọi là chống loạn thần cổ điển, lượng receptor D2 bị chiếm ở vùng thể vân và ở vùng hệ viền, vùng tuyến yên là tương tự nhau, do đó tác dụng phụ ngoại tháp, tác dụng phụ tăng prolactin, tác dụng chống loạn thần cùng xảy ra ở một liều, bởi vì khi đó D2 ở toàn bộ các vùng trong não đều bị chiếm (khoảng 80%), có thể thấy là khoảng cách giữa liều điều trị và liều tác dụng phụ rất hẹp, dường như không có.
Tuy nhiên trong trường hợp dùng chống loạn thần không điển hình, các thuốc này có ái lực với 5HT2A bằng hoặc lớn hơn với D2, do đó lượng D2 bị đối kháng ở thể vân sẽ thấp hơn ở cùng liều có tác dụng chống loạn thần. Điều này tạo ra một khoảng cách (cửa sổ điều trị) giữa liều chống loạn thần và liều có tác dụng ngoại tháp hoặc tăng prolactin. Khoảng 80% D2 ở vùng hệ viền phải bị chiếm thì mới tạo được tác dụng chống loạn thần, thì D2 ở vùng thể vân và tuyến yên chỉ bị chiếm khoảng 60%, dưới ngưỡng tạo ra tác dụng phụ. Do đó nếu dùng chống loạn thần không điển hình ở liều cao, thì 80% D2 ở vùng thể vân và tuyến yên sẽ bị chiếm, thì lúc này thuốc sẽ mất đi tính “không điển hình”. Do đó thuốc chỉ gọi là “không điển hình” nếu trong liều cửa sổ điều trị, khi đó ái lực với 5HT2A cao hơn D2.
Leave a comment