- cskh@mentalcare.vn
- 0886510790
Nếu như 5HT2A giống như những chiếc phanh kìm hãm sản xuất dopamine và việc đối kháng 5HT2A giống như cắt đứt chiếc phanh đó thì receptor 5HT1A sau synap ở các neuron tháp vỏ não giống như chân ga để tăng giải phóng dopamine. Cơ chế là khi 5HT1A sau synap được hoạt hóa sẽ làm giảm giải phóng glutamate ở thân não từ đó giảm GABA, do GABA giảm nên các neuron dopaminergic được thoát ức chế làm tăng tiết dopamine ở thể vân và làm giảm được tác dụng phụ ngoại tháp.
5HT1A là loại receptor serotonin duy nhất có mặt ở vùng thân đuôi gai trước synap. Khi 5HT1A trước synap được hoạt hóa làm chậm các tín hiệu thần kinh trong tế bào serotonin, làm giảm giải phóng serotonin ở sợi trục. Khi hiện tượng này xảy ra ở nhân raphe trung não thì làm tắt tín hiệu serotonin từ nhân raphe đến chất đen và đến thể vân, hệ quả là serotonin không được giải phóng, không gắn vào receptor 5HT2A sau synap ở con đường trung não thể vân được, và cuối cùng làm neuron dopamine ở con đường trung não thể vân được hoạt hóa và sản xuất dopamine. Sự phối hợp 5HT1A trước synap và sau synap làm tăng sản xuất dopamine ở thể vân làm giảm tác dụng phụ ngoại tháp.
Tự thụ thể 5HT1A trước synap nằm ở thân đuôi gai (A). Khi serotonin gắn vào tự thụ thể này làm ngắt các xung động thần kinh của tế bào và cũng làm giảm giải phóng serotonin ở tận cùng sợi trục
Chỉ có một số loại chống loạn thần không điển hình có ái lực với 5HT1A, ví dụ aripiprazole,brexpiprazole, cariprazine là có hiệu lực đồng vận một phần 5HT1A mạnh hơn hiệu lực đối kháng 5HT2A, và ngang hàng với hiệu lực đối kháng D2. Việc đối kháng 5HT2A cũng tạo ra tính không điển hình, tuy nhiên ở những thuốc này dường như vai trò đồng vận một phần 5HT1A mạnh mẽ hơn. Đồng vận một phần 5HT1A cũng có ở các thuốc đuôi pines (clozapine, quetiapines) và vài thuốc đuôi dones (lurasidone, iloperidone, ziprasidone.
Hiệu quả tăng dopamine ở thể vân làm hạn chế tác dụng phụ ngoại tháp đạt được cao nhất khi vừa cắt chân phanh, vừa đạp thêm vào chân ga để tăng tiết dopamine
Nếu việc chặn 5HT2A giống như việc cắt chân phanh và kích hoạt 5HT1A giống như việc đạp thêm chân ga, và nếu kết hợp cả hai cơ chế trên thì việc giải phóng dopamine ở thể vân được cộng gộp. Điều đó giải thích tại sao các chống loạn thần không điển hình với cơ chế hoặc đối kháng 5HT2A, hoặc đồng vận 5HT1A, hoặc cả hai, sẽ hạn chế được tác dụng phụ ngoại tháp. Không chỉ các chống loạn thần không điển hình có tác dụng đồng vận 5HT1A, mà cả ở các chống trầm cảm cũng có ví dụ như vilazodone hoặc kết hợp buspiron với SSRI/SNRI, vortioxetin. Điều đó giải thích tại sao nhiều loại chống loạn thần không điển hình được chứng minh có hiệu quả chống trầm cảm (ví dụ quetiapin và aripiprazole). Về cơ chế chưa thực sự rõ ràng nhưng có thể là do hiện tượng tăng giải phóng dopamine và norepinephrine ở vỏ não trán trước.
Nhắc lại phần trước, receptor 5HT tiền synap khi được kích hoạt sẽ làm tắt giải phóng serotonin và đồng thời làm tắt xung động thần kinh trong tế bào serotonin. Ví dụ như tự thụ thể 5HT1A ở thân đuôi gai. Có loại receptor tiền synap khác nhưng không nằm ở thân đuôi gai mà nằm ở gần đoạn tận cùng sợi trục, gọi là các tự thụ thể tận, đó là 5HT1B/D, khi receptor này hoạt hóa cũng làm tắt sự giải phóng serotonin. Vậy nên những thuốc chẹn 5HT1B/D sẽ làm tăng giải phóng serotonin, và đó là cơ chế tạo ra tác dụng chống trầm cảm của vortioxetin. Trong các chống loạn thần không điển hình chỉ có ilopridone, ziprasidone, asenapine có ái lực 5HT1B/D cao bằng hoặc hơn ái lực với D2.
Tự thụ thể tiền synap 5HT1B/D nằm ở tận cùng sợi trục. Chúng sẽ nhận biết serotonin đang có mặt ở synap, serotonin gắn vào tự thụ thể này và làm ngưng sự phóng thích tiếp tục serotonin của tế bào
5HT2C receptor là receptor sau synap có vai trò điều tiết phóng thích cả dopamine và norepinephrine. Kích thích 5HT2C là một hướng để nghiên cứu ra các chống loạn thần cơ chế mới lạ, bởi chúng sẽ làm giảm tiết dopamine ở hệ viền hơn là ở thể vân, gọi là các chống loạn thần không có tác dụng phụ ngoại tháp, ví dụ một thuốc làm kích thích 5HT2C là vabacaserin đang được thử nghiệm lâm sàng. Đồng vận 5HT2C còn được dùng trong nghiên cứu các thuốc chữa béo phì bởi chúng gây giảm cân trên cả thử nghiệm lâm sàng và tiền lâm sàng. Một thuốc khác đồng vận chọn lọc 5HT2C là lorcaserin đã được chấp thuận trong béo phì.
Chẹn 5HT2C kích thích giải phóng dopamine và norepinephrine ở vỏ não trước trán, có vai trò cải thiện nhận thức và có một phần tác dụng chống trầm cảm trên thử nghiệm động vật. Có vài thuốc chống trầm cảm đã biết tác dụng kích thích 5HT2C ví dụ một vài chống trầm cảm ba vòng, mirtazapine, agomelatin. Một vài chống loạn thần có tác dụng đối kháng 5HT2C, đặc biệt là các chống loạn thần nhóm pines (quetiapine, olanzapine) có tác dụng chống trầm cảm. Do đó olanzapine kết hợp fluoxetin làm tăng tác dụng chống trầm cảm của olanzapine dùng trong trầm cảm kháng trị và trầm cảm lưỡng cực bởi fluoxetin cũng đối kháng 5HT2C. Với quetiapine, có những bằng chứng cho thấy quetiapin vừa ức chế tái hấp thu norepinephrine, vừa đối kháng 5HT2C, hai cơ chế này làm tăng giải phóng dopamine và norepinephrine ở vỏ não trước trán do đó có liên quan tới tác dụng chống trầm cảm.
Receptor 5HT3 nằm sau synap và làm ức chế neuron trung gian GABA ở nhiều vùng não, do đó điều hòa giải phóng nhiều loại chất dẫn truyền thần kinh như serotonin, acetylcholine, norepinephrine, dopamine, histamine. 5HT3 ở trung ương cũng điều hòa phản xạ nôn, buồn nôn, còn ở ngoại biên điều hòa nhu động ruột.
Chẹn các thụ thể hóa học 5HT3 vùng thân não làm giảm cảm giác buồn nôn, nôn ở những bệnh nhân ung thư trị liệu bằng hóa chất, chẹn 5HT3 ở neuron trung gian GABA làm tăng giải phóng serotonin, dopamine, norepinephrine, acetylcholin, histamine ở vỏ não và đây là cơ chế mới lạ chống trầm cảm và điều trị suy giảm nhận thức. Mirtazapine, vortioxetine có hiệu lực đối kháng 5HT3 và do đó có tác dụng chống trầm cảm đặc biệt khi kết hợp với các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin, dopamin, norepinephrine. Trong số các chống loạn thần không điển hình, chỉ có clozapine có ái lực 5HT3 ngang ngửa với D2.
Receptor 5HT6 nằm sau synap và liên quan tới điều hòa phóng thích acetylcholin và quá trình nhận thức. Chẹn receptor này làm tăng học tập, trí nhớ trên các thử nghiệm động vật. Đối kháng 5HT6 là cơ chế mới lạ cải thiện nhận thức ở bệnh nhân tâm thần phân liệt. Một số chống loạn thần có hiệu lực đối kháng 5HT6 mạnh ngang ngửa đối kháng D2 như clozapine, olanzapine, asenapine, một số khác có hiệu lực trung bình hoặc yếu hơn như quetiapine, ziparasidone, iloperidone, aripiprazole, brexiprazole.
Receptor 5HT7 nằm sau synap và điều hòa giải phóng serotonin. Khi chẹn 5HT7 thì quá trình giải phóng serotonin được thoát ức chế, đặc biệt khi đối kháng 5HT7 kết hợp với ức chế tái hấp thu serotonin. Cơ chế mới lạ của đối kháng chọn lọc 5HT7 có vai trò điều hòa nhịp sinh học, giấc ngủ, cảm xúc ở động vật. Một vài chống trầm cảm có tác dụng đối kháng 5HT7 như amoxapine, desipramine, imipramine, mianserin, fluoxetin, vortioxetin. Một vài chống loạn thần đuôi pines và dones cũng có đối kháng 5HT7 mạnh ngang ngửa đối kháng D2 như clozapin, quetiapin, asenapine, risperidone, paliperidone, lurasidone.
Có thể đối kháng 5HT7 tạo tác dụng chống trầm cảm cho quetiapin, đặc biệt khi kết hợp SSRI/SNRI hoặc kết hợp với các thuốc ức chế tái hấp thu norepinephrine, các thuốc đối kháng 5HT2C, các thuốc đồng vận một phần 5HT1A. Đối kháng 5HT7 cũng có thể tạo ra tác dụng chống trầm cảm cho aripiprazole, đặc biệt khi kết hợp với SSRI/SNRI và khi kết hợp với thuốc đồng vận một phần 5HT1A.
Đồng vận một phần D2 nghĩa là không quá đối kháng D2 giống các chống loạn thần điển hình gây tác dụng phụ ngoại tháp, cũng không quá kích thích D2 giống như các thuốc kích thần, dopamine. Nghĩa là vừa đủ tạo ra tác dụng chống loạn thần, mà không tạo ra tác dụng phụ ngoại tháp.
Leave a comment