- cskh@mentalcare.vn
- 0886510790
Clozapine là thuốc đối kháng 5HT2A-D2 hay gọi là đối kháng dopamine-serotonin là thuốc được coi như nguyên mẫu của các chống loạn thần không điển hình và là một trong các thuốc có cơ chế phức tạp nhất trong các thuốc chống loạn thần không điển hình. Thông thường, các chống loạn thần thường được dùng ở mức liều sao cho 60% D2 bị chiếm, tuy nhiên ở clozapin thì tỷ lệ này thấp hơn. Clozapine là thuốc đầu tiên được nhận thấy có tính chất “không điển hình” và gây ít hoặc không có tác dụng phụ ngoại tháp, không gây loạn động muộn, không gây tăng prolactin, cơ chế là ngoài tác dụng chẹn D2, thuốc còn chẹn 5HT2A.
Clozapine mặc dù là một loại chống loạn thần không điển hình trong số nhiều loại khác, nhưng nó được thấy là có hiệu quả ở mức độ nào đó, khi mà các chống loạn thần khác đã thất bại, do đó nó được gọi là “tiêu chuẩn vàng” về hiệu quả điều trị trong tâm thần phân liệt. Cũng có phần thích hợp khi sử dụng trong kích động tấn công, bạo lực ở các bệnh nhân tâm thần phân liệt. Cơ chế nào tạo được hiệu quả điều trị cao hơn cho clozapine còn chưa được rõ ràng, không chỉ đơn thuần nằm ở đối kháng 5HT2A mà còn có thể có những cơ chế khác nữa chưa được biết. Bệnh nhân điều trị bằng clozapine không chỉ cải thiện được triệu chứng dương tính, loạn thần mà còn có đôi lúc trở lại được trạng thái nhận thức, tương tác, ngôn ngữ tương đối bình thường mặc dù hiếm, hiện tượng này không bao giờ có ở chống loạn thần điển hình.
Clozapine cũng là thuốc duy nhất được nhắc đến làm giảm tự sát ở tâm thần phân liệt. Clozapine giảm mức độ nặng nề của loạn động muộn ở vài cá nhân, đặc biệt khi dùng kéo dài. Clozapine cũng là thuốc có những tác dụng phụ nghiêm trọng đe dọa tính mạng nhất ví dụ như hiện tượng mất bạch cầu ở 0,5 – 2% bệnh nhân, vì thế bệnh nhân cần được làm đếm tế bào máu chừng nào còn sử dụng clozapine. Clozapine cũng làm tăng nguy cơ co giật đặc biệt khi dùng liều cao. Thuốc có thể gây an dịu nhiều, gây tăng tiết nước dãi nhiều, tăng nguy cơ của viêm cơ tim và là thuốc có nguy cơ tăng cân cao nhất, có nguy cơ các rối loạn tim mạch chuyển hóa nhiều nhất so với các chống loạn thần khác. Bởi các lý do trên clozapine không phải là lựa chọn đầu tay nhưng thường được sử dụng khi các thuốc khác thất bại. Cơchế gây mất bạch cầu, viêm cơ tim, co giật còn chưa rõ, còn cơ chế gây tăng cân có thể do chẹn H1-histamine và 5HT2C receptor. Gây an dịu có thể do đối kháng M1-muscarinic, H1-histaminic, alpha1-adrenergic receptor. Chẹn thụ thể muscarinic cũng có thể gây tiết nhiều nước dãi, đặc biệt khi dùng liều cao, và gây táo bón thậm chí tắc ruột do liệt ruột. Clozapine là thuốc gây tác dụng phụ trên tim mạch chuyển hóa mạnh nhất, gồm tăng triglyceride, tăng hiện tượng kháng insuline. Chính vì nhiều tác dụng phụ nặng, phải theo dõi thường xuyên công thức máu nên clozapine thường ít được dùng trong lâm sàng.
Có cấu trúc hóa học bắt nguồn từ clozapine, có cơ chế đối kháng cả 5HT2A và D2. Olanzapine là thuốc chống loạn thần không điển hình do không có tác dụng phụ ngoại tháp ở liều chống loạn thần và cả ở liều cao hơn liều chống loạn thần. Olanzapine không gây an dịu bằng clozapine những cũng có thể gây an dịu ở mức độ nào đó do có đối kháng M1-Muscarinic, H1-Histaminic, alpha1-adrenergic. Olanzapine thường không gây tăng prolactin khi dùng kéo dài. Olanzapine gây tăng cân có lẽ do tác dụng đối kháng histaminic và đối kháng 5HT2C, là thuốc có nguy cơ tim mạch chuyển hóa cao, tăng triglyceride, tăng kháng insuline. Liều Olanzapine thường dùng trên lâm sàng (>15mg/ngày) cao hơn so với liều được chấp thuận trong thương mại (10-15mg/ngày), có lẽ do ở liều cao Olanzapine không chỉ có hiệu lực cao (cải thiện triệu chứng), mà còn có hiệu quả cao (tiên lượng lâm sàng dựa trên cân bằng giữa hiệu lực và tính an toàn), ở một số nghiên cứu có thể dùng quá 40mg/ngày. Olanzapine cải thiện về cảm xúc không chỉ ở bệnh nhân tâm thần phân liệt mà còn ở bệnh nhân lưỡng cực và ở bệnh nhân trầm cảm kháng trị, đặc biệt khi kết hợp với fluoxetin, có thể là do tác dụng đối kháng 5HT2C, đối kháng nhẹ 5HT7 và alpha2, kết hợp với đối kháng 5HT2C của fluoxetin làm tăng hiệu quả cải thiện cảm xúc của olanzapine.
Đối với những bệnh nhân có tăng cân rõ, có các nguy cơ tim mạch chuyển hóa, rối loạn chuyển hóa lipid, tiểu đường Olanzapine được xem là lựa chọn thứ hai. Olanzapine là lựa chọn phù hợp cho các bệnh nhân ít có nguy cơ tăng cân hoặc tim mạch chuyển hóa mà điều trị bằng các thuốc khác không đạt hiệu quả mong muốn, bởi olanzapine có hiệu quả cao hơn so với một số thuốc khác đặc biệt khi dùng liều cao hơn. Việc sử dụng bất cứ loại chống loạn thần không điển hình nào đều cần cân nhắc giữa hiệu quả và nguy cơ, bao gồm các nguy cơ về tim mạch chuyển hóa, việc cân nhắc này dựa trên từng cá thể, và từng loại thuốc. Olanzapine có dạng uống, tiêm bắp nhanh và tiêm bắp chậm kéo dài 4 tuần.
Cấu trúc hóa học của quetiapine cũng liên quan đến Clozapine, đối kháng cả 5HT2A và D2 receptor nhưng có những điểm khác nhau theo liều và theo dạng bào chế. Tác dụng dược lý của quetiapin là sự kết hợp của cả quetiapin và dạng hoạt động của quetiapin (gọi là norquetiapin). Norquetiapin có cơ chế độc đáo so với quetiapin, đặc biệt là có tác dụng chặn sự vận chuyển norepinephrine (NET) (ức chế tái hấp thu norepinephrine), cũng có tác dụng đối kháng 5HT7, 5HT2C, alpha2 và đồng vận một phần 5HT1A, tất cả những cơ chế này tạo ra hiệu quả lâm sàng của quetiapin đặc biệt là hiệu quả chống trầm cảm. Quetiapin có cơ chế phức tạp do gắn vào nhiều loại receptor khác nhau và với ái lực cao hơn so với ái lực gắn D2, do đó quetipine không chỉ đơn thuần là một thuốc chống loạn thần.
Quetipine tác dụng như những thuốc khác nhau tùy theo liều và dạng bào chế. Có dạng Quetipine phóng thích lập tức (IR) và dạng phóng thích kéo dài (XR). Dạng IR thường khởi phát tác dụng nhanh, tác dụng trong thời gian ngắn, tuy nhiên hầu hết bệnh nhân vẫn chỉ cần uống một lần vào ban đêm bởi thuốc có đỉnh gây buồn ngủ nhanh sau khi uống, do vậy là một thuốc gây ngủ lý tưởng hơn là thuốc chống loạn thần.
Ở liều 300mg, là liều thấp nhất có tác dụng chống loạn thần, quetiapine IR nhanh chóng chiếm 60% receptor D2, đủ để có tác dụng chống loạn thần nhưng sau đó lại nhanh chóng tụt xuống dưới 60%, nghĩa là tác dụng chống loạn thần mất đi sau vài tiếng, nghĩa là cần phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày hoặc dùng liều cao hơn hẳn để có tác dụng chống loạn thần cả ngày. Ngược lại đối với dạng phóng thích kéo dài XR đạt đỉnh chậm, nhưng đủ nhanh để chiếm 60% D2 mà không gây buồn ngủ như dạng IR, tác dụng chiếm 60% này kéo dài hơn dạng IR vài giờ.
Liều tối đa quetiapine chấp nhận đối với các ca kháng trị, 800mg dạng IR cũng chỉ chiếm được hơn 60% D2 trong vòng 12 giờ, còn dạng XR duy trì tác dụng này trong 24 giờ tiếp theo, dạng XR do đó là một chống loạn thần lý tưởng bởi nó hạn chế được đỉnh gây buồn ngủ và kéo dài tác dụng cả ngày. Tuy nhiên dạng XR không phải là thuốc gây ngủ lý tưởng bởi vì đỉnh gây ngủ bị kéo dài kể từ khi bệnh nhân dùng thuốc, trì hoãn vào giấc nhưng lại kéo dài tác dụng sau khi thức giấc, làm bệnh nhân mệt mỏi chếnh choáng vào ngày hôm sau.
Liều chống loạn thần của quetiapine là 800mg, lý tưởng là dạng XR. Liều chống trầm cảm là 300mg, cũng lý tưởng là dạng XR, liều gây ngủ là 50mg lý tưởng là dạng IR. Liều càng cao thuốc không chỉ chiếm nhiều D2 hơn mà còn chiếm cả các receptor khác có ái lực yếu hơn D2 nữa. Nghĩa là liều càng thấp mà chiếm được receptor nào thì chứng tỏ ái lực của receptor đó với thuốc càng cao. Đối với liều thấp quetiapine có tác dụng đối kháng H1-histaminic. Đối với dạng IR, hầu hết H1 sẽ bị chiếm chỉ sau vài phút uống thuốc và gây khởi phát giấc ngủ nhanh, ngược lại với dạng XR, đỉnh gây ngủ chỉ đạt đỉnh khi bệnh nhân đã gần đến giờ thức giấc. Tuy nhiên, đối với dạng IR, Quetiapine sẽ nhanh chóng giảm mức độ chiếm H1, do đó tránh được hiện tượng gây mệt mỏi chếnh choáng vào ngày hôm sau. Tuy vậy nhưng dạng IR cũng không được coi là lựa chọn đầu tay điều trị mất ngủ, có thể bởi do các tác dụng phụ về chuyển hóa. Đối với liều này, ở cả hai dạng thì việc chặn 5HT2C và NET rất thấp nên không gây tác dụng chống trầm cảm, chặn D2 cũng thấp dưới 60% rất nhiều nên cũng không gây được tác dụng chống loạn thần.
Ở liều 300mg, quetiapine có tác dụng điều trị rất tốt ở trầm cảm lưỡng cực, liều này không đối kháng 5HT2A, không đối kháng D2 hay kháng histaminic, mà nó ức chế tái hấp thu norepinephrine và đối kháng 5HT2C. Cơ chế này vừa làm tăng Dopamine và Norepinephrine. Ngoài ra quetiapine còn đồng vận một phần 5HT1A, đối kháng 5HT7, alpha2, 5HT1B/D và những điều này đều liên quan tới tác dụng chống trầm cảm. Mặc dù cả dạng IR và XR đều có tác dụng chống trầm cảm, dạng XR chiếm receptor kéo dài hơn ở cả receptor 5HT2C cũng như chất vận chuyển norepinephrine (NET) cũng như các receptor quan trọng khác do đó dạng XR là dạng được ưa chuộng hơn trong điều trị trầm cảm. Quetiapine được chấp thuận dùng cho cả trầm cảm lưỡng cực và cả là thuốc phối hợp với SSRI/SNRI trong trầm cảm đơn cực nếu không đáp ứng với SSRI/SNRI đơn thuần. Bởi vì, kết hợp quetiapine với chống trầm cảm ở trầm cảm đơn cực kháng trị sẽ tạo ra ba cơ chế monoamine là tăng serotonin (do SSRI/SNRI), tăng dopamine và norepinephrine (hai chất sau liên quan tới tác dụng đối kháng 5HT2C và chẹn NET), đồi thời cũng cải thiện được cả triệu chứng lo âu do tác dụng kháng histaminic.
Cuối cùng, liều 800mg quetiapine, liều này làm bão hòa hoàn toàn receptor H1-Histaminic và 5HT2A nhưng đồng thời chiếm 60% D2 kéo dài đối với dạng XR. Những receptor liên quan tới tác dụng chống trầm cảm như 5HT2C, chất vận chuyển norepinephrine (NET) cũng được chiếm chỗ bởi cả hai dạng nhưng số lượng bị chiếm không liên quan tới tác dụng chống trầm cảm, bởi vậy liều 600mg cũng có tác dụng chống trầm cảm giống liều 300mg. Liều 800mg là liều thực sự có tác dụng chống loạn thần, liều này là quá mức và kém hiệu quả nếu như sử dụng để điều trị chống trầm cảm.
Ở bất kể liều nào hay dạng bào chế nào, quetiapine cũng có tính “không điển hình” rất cao, không gây tác dụng phụ ngoại tháp và tăng prolactin. Do vậy đây là thuốc ưa thích khi sử dụng trên các bệnh nhân Parkinson cần dùng chống loạn thần (cũng như clozapine). Quetiapine cũng gây tăng cân, đặc biệt khi dùng ở liều trung bình đến cao, bởi nó chiếm receptor Histamin H1, và cả tác dụng đối kháng 5HT2C của dạng hoạt động là norquetiapine cũng gây tăng cân khi dùng liều trung bình đến cao. Quetiapine có thể gây tăng triglycerid và tăng kháng insuline, đặc biệt khi ở liều trung bình đến cao.
Asenapine là một trong các chống loạn thần mới, cấu trúc hóa học có sự liên quan với Mirtazapine và do đó có một số cơ chế chung với mirtazapine như đối kháng 5HT2A, 5HT2C, H1 và alpha2 và kèm thêm những cơ chế khác mà mirtazapine không có, đặc biệt là đối kháng D2 cũng như các tác dụng trên các receptor serotonin khác. Điều này gợi ý rằng thuốc là một chống loạn thần có tác dụng chống trầm cảm, tuy nhiên trên thực tế chỉ mới chứng minh được tác dụng chống loạn thần và chống hưng cảm.
Asenapine không thực sự được dùng phổ biến, dạng bào chế là dạng ngậm dưới lưỡi, bởi tác dụng sinh học khi dùng đường uống rất thấp. Bề mặt của khoang miệng làm hạn chế kích thước liều và khả năng hấp thụ từ từ của thuốc, bởi vậy thuốc thường phải dùng hai lần trong ngày mặc dù có thời gian bán hủy dài. Bởi thuốc hấp thu nhanh qua đường niêm mạc miệng nên cũng đạt đỉnh nhanh, khác với các dạng dưới lưỡi của các chống loạn thần khác như olanzapine, bởi olanzapine chỉ được phân rã nhanh ở khoang miệng nhưng hấp thu vẫn chậm, do vậy asenapine được coi là chống loạn thần có hiệu quả nhanh dùng cho bệnh nhân loạn thần, gây hấn khi không dùng đường tiêm. Một tác dụng phụ của thuốc dùng dưới lưỡi là thuốc làm giảm cảm giác ở khoang miệng, và đồng thời, bệnh nhân cũng cần không ăn uống sau khoảng 10 phút từ khi dùng thuốc để tránh thuốc trôi xuống dạ dày làm chuyển hóa nhanh và mất tác dụng sinh học của thuốc. Asenapine có tác dụng gây an dịu, đặc biệt ở liều đầu tiên nhưng không gây tác dụng phụ ngoại tháp hoặc tăng cân, rối loạn mỡ máu mặc dù cũng có tác dụng đối kháng 5HT2C và kháng Histaminic yếu.
Tác dụng đối kháng của thuốc với 5HT2C, 5HT7, 5HT1B/D và alpha2 cùng với đồng vận một phần 5HT1A ủng hộ khả năng rằng thuốc có tác dụng chống trầm cảm. Theo đó, đối kháng 5HT2C làm tăng phóng thích dopamine và norepinephrine ở vỏ não trước trán, và theo lý thuyết có thể cải thiện được trầm cảm. Cơ chế là, bình thường serotonin gắn vào 5HT2C nằm trên neuron trung gian GABA (neuron này nằm ở cả thân não và vỏ não trước trán), làm tăng giải phóng GABA, GABA này sẽ đi tới neuron norepinephrine và neuron dopamine, làm ức chế sự phóng thích của norepinephrine và dopamine ở vỏ não trước trán. Vậy khi đối kháng 5HT2C, mọi chuyện xảy ra theo hướng ngược lại, neuron norepinephrine và neuron dopamine được thoát ức chế, làm tăng phóng thích norepinephrine và dopamine ở vỏ não trước trán do đó tạo được tác dụng chống trầm cảm. Những thuốc chống trầm cảm có tác dụng đối kháng 5HT2C như mirtazapine, agomelatin.
Không chỉ có tác dụng đối kháng 5HT2C, Asenapine còn tăng norepinephrine, serotonin, dopamine tạo tác dung chống trầm cảm thông qua đối kháng alpha2, và làm tăng serotonin khi dùng cùng với SSRI/SNRI thông qua đối kháng 5HT1B/D, 5HT7. Chính vì các cơ chế này nên về mặt lý thuyết asenapine sẽ ưu thế điều trị các triệu chứng âm tính của tâm thần phân liệt. Các tác dụng chống trầm cảm của asenapine cũng đang được nghiên cứu trong các trầm cảm kháng trị và trầm cảm lưỡng cực.
Zotepine là một chống loạn thần được sử dụng ở Nhật Bản, Châu Âu, không dùng ở Mỹ. Zotepine có cấu trúc hóa học liên quan với clozapine, nhưng cơ chế dược lý và lâm sàng có chỗ khác biệt, mặc dù được xếp vào nhóm chống loạn thần “không điển hình” nhưng vẫn quan sát thấy có tác dụng phụ ngoại tháp và tăng prolactin. Cũng như Clozapine, thuốc làm tăng nguy cơ co giật đặc biệt khi dùng liều cao, đồng thời cũng gây tăng cân, gây an dịu. Zotepine có thể làm tăng nguy cơ kháng insuline, rối loạn chuyển hóa lipid, đái tháo đường. Khác với clozapine ở chỗ Zotepine không có bằng chứng nói rằng sẽ hiệu quả nếu như bệnh nhân thất bại với các chống loạn thần khác. Zotepine cũng gây kéo dài QTc tùy theo liều, và được dùng ba lần trong ngày. Zotepine có tác dụng kháng 5HT2C, kháng alpha2, kháng 5HT7 và đồng vận một phần 5HT1A yếu và ức chế tái hấp thu norepinephrine (NET) yếu gợi ý rằng thuốc có tác dụng chống trầm cảm tuy nhiên chưa được chứng minh trên lâm sàng.
Leave a comment