Các thuốc chống trầm cảm (P3)

Nhóm ức chế tái hấp thu Norepinephrine – Dopamine (NDRI)

Bupropion, giả thuyết về cơ chế hoạt động của Bupropion là thuốc làm ức chế tái hấp thu cả Dopamin và Norepinephrine. Bupropion có chuyển hóa thành nhiều dạng hoạt động khác nhau, một số trong đó không chỉ có ưu thế về hiệu lực ức chế NET hơn so với bản thân bupropion, hiệu lực ức chế ngang bằng nhau trên ức chế DAT, mà còn khác nhau ở mật độ phân bổ trong não. Do vậy, bupropion sẽ tồn tại ở cả dạng thuốc hoạt động và cả ở dạng tiền chất. Dạng hoạt động hiệu lưc nhất là dạng đồng phân (+) của 6-hydroxy, hay còn được biết đến với tên khác là Radafaxine. Nếu giải thích dựa trên giả thuyết rằng 90% chất vận chuyện DAT và NET bị chiếm chỗ mới tạo được tác dụng chống trầm cảm thì Bupropion không theo giả thuyết này, bởi vì trên chụp PET scan cho thấy, không quá 20 – 30% hoặc thậm chí là ít hơn (10 – 15%) DAT bị chiếm cũng đã tạo được hiệu quả điều trị của Bupropion. Trong khi các thuốc SSRI cần phải chiếm 80 – 90% SERT mới tạo được hiệu quả điều trị. Ngược lại, nếu DAT bị chiếm quá nhiều, khoảng trên 50% trong một thời gian nhanh và ngắn thì có thể gây ra các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng như hưng phấn và củng cố hành vi. Tác dụng chiếm DAT nhanh, ngắn giống như cơ chế của các thuốc kích thần gây lạm dụng như Cocain, làm tăng sự lạm dụng và tưởng thưởng. Đối với các thuốc chiếm 50% DAT chậm, kéo dài, đặc biệt là các thuốc phóng thích chậm thì các thuốc kích thần này ít lạm dụng hơn và có tác dụng trong điều trị ADHD. Các thuốc chiếm DAT ít, tác dụng chậm, kéo dài có tác dụng chống trầm cảm. Bupropion được chứng minh hiệu quả trong điều trị nghiện Nicotine, có thể do thuốc chiếm các DAT ở vùng thể vân và nhân accumbens ở mức giảm được thèm muốn nhưng không đến mức gây nghiện. Trên lâm sàng, do ức chế cả DAT và NET nên Bupropion thường sử dụng trong trầm cảm có các triệu chứng như giảm cảm xúc hạnh phúc, giảm vui vẻ, giảm hứng thú hài lòng, giảm năng lượng, giảm tự tin, giảm ham muốn. Ban đầu, Bupropion có dạng phóng thích lập tức, sử dụng 3 lần trong ngày, sau đó đến dạng Bupropion SR sử dụng 2 lần/ngày và mới đây có thêm dạng Bupropion XL dùng 1 lần/ngày, dạng này làm giảm được nguy cơ co giật, dễ sử dụng và tăng sự tuân thủ thuốc hơn.

Bupropion nhìn chung có tác dụng hoạt hóa, thậm chí là kích thần. Có điều thú vị là bupropion dường như không gây ra các tác dụng phụ về tình dục giống như các chống trầm cảm ức chế SERT khác, có thể là do bupropion không có tác động tới serotonin. Do vậy, Bupropion là thuốc chống trầm cảm không chỉ có tác dụng đối với bệnh nhân không thể dung nạp được tác dụng phụ của SSRI mà còn ở bệnh nhân không đáp ứng với việc tăng hệ serotonergic khi dùng SSRI. Do những luận điểm trên, bupropion là chống trầm cảm có lợi trên những bệnh nhân có hội chứng thiếu hụt dopamine và bệnh nhân có giảm các cảm xúc tích cực. Các bác sĩ lâm sàng nhận thấy, các triệu chứng di chứng ví dụ như giảm cảm xúc tích cực sau thời gian dùng SSRI và SNRI kéo dài, khi đó thường nên chuyển qua bupropion hoặc kết hợp thêm bupropion

Nhóm ức chế chọn lọc Norepinephrine (NRIs)

Mặc dù các thuốc chống trầm cảm ba vòng có cơ chế chặn sự tái hấp thu Norepinephrine mạnh hơn chặn tái hấp thu serotonin, nhưng các chống trầm cảm ba vòng không có tác dụng chọn lọc, tức là thuốc còn chặn nhiều receptor khác nữa như Alpha1-Adrenergic, H1-Histaminic, và Receptor Muscarinic Cholinergic. Thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu Norepinephrine thực thụ gồm Reboxetine, Atomoxetine. Trong đó Reboxetine được cấp phép điều trị trầm cảm ở Châu Âu, không được cấp phép ở Mỹ do các nghiên cứu ở Mỹ chỉ ra rằng hiệu quả không ổn định và kém hơn so với SSRI. Atomoxetine chưa được phát triển theo hướng điều trị trầm cảm, nhưng được sử dụng điều trị tăng động giảm chú ý (ADHD) ở Mỹ và một số nước khác.

Việc ức chế NET không chỉ làm tăng Norepinephrine ở tất cả các nơi có neuron NE mà còn làm tăng cả nồng độ Dopamine ở vỏ não trước trán. Tuy nhiên có sự khác biệt gì khi dùng NRIs so với việc dùng SNRI hoặc SSRI kết hợp NRI. Một điều khác biệt cơ bản đó là khi dùng NRI thì tỷ lệ NET bị chiếm nhiều hơn, gần như đến mức bão hòa, so với dùng SNRI hoặc NDRI.

Có ít tài liệu về ức chế NET trong rối loạn lo âu, không có loại NRIs nào được cấp phép cho sử dụng trong lo âu, mặc dù vậy Atomoxetin được sử dụng trong ADHD, ADHD thường kèm theo rối loạn lo âu. Một số chất ức chế chọn lọc NET mới được gọi là NERI (ức chế tái hấp thu Norepinephrin) được biết đến với tên Edivoxetine đang được thử nghiệm kết hợp với SSRT trong điều trị trầm cảm.

Agomelatin

Trầm cảm có thể thay đổi theo nhịp sinh học ngày đêm. Những cơ chế sinh học có liên quan đến trầm cảm loại này như sự giảm chu kỳ ngày đêm của nhiệt độ cơ thể, của sự tăng tiết Cortisol ban ngày, sự giảm tiết Melatonin mà thông thường phải đạt đỉnh vào ban đêm. Sự tăng tiết cortisol gây bất thường trong trục nội tiết Dưới đồi – Yên – Thượng thận. Ngoài ra, sự giảm của BDNF (Yếu tố dinh dưỡng thần kinh) và sự sinh trưởng thần kinh thông thường phải đạt đỉnh vào ban đêm. Có những gen biểu hiện sự nhạy cảm với chu kỳ sáng tối, tạo ra đồng hồ sinh học, khi các gen này bị ảnh hưởng làm phá hỏng đồng hồ sinh học, và có liên quan đến trầm cảm. Từ cơ chế đó, dược học gần đây đã phát triển thuốc tác động trên hệ Melatonergic kết hợp với hệ Monoaminergic, để tái đồng bộ chu kỳ ngày đêm ở những bệnh nhân trầm cảm, từ đó chỉnh sửa lại đồng hồ sinh học và điều trị được trầm cảm.

Agometalin được cấp phép ở rất nhiều nước ngoài Mỹ, thuốc làm đồng vận trên hoạt động của receptor MT1 và MT2 của melatonin và đồng thời đối kháng hoạt động của receptor 5HT2C. 5HT2C không chỉ nằm ở nhân raphe trung não và vỏ não trước trán, nơi chúng điều hòa sự phóng thích dopamin và norepinephrin, 5HT2C còn nằm ở nhân Suprachiasmatic Nucleus (SCN) của vùng hạ đồi, nhân này giống như một “máy tạo nhịp”, tại đây chúng tương tác với các receptor melatonin.

Ánh sáng được thu nhận bởi võng mạc vào ban ngày, thông tin này được truyền đến vùng SCN thông qua dải võng mạc – hạ đồi, nơi này có vai trò đồng bộ những tín hiệu nhịp ngày đêm từ SCN đưa xuống. Ví dụ, cả receptor Melatonin và Receptor 5HT2C dao động theo nhịp ngày đêm ở SCN, theo kiểu ban đêm thì sự biểu hiện receptor tăng lên, ban ngày sự biểu hiện receptor giảm đi, điều này có lý vì Melatonin chỉ được tiết vào ban đêm. Trong trầm cảm, do có sự mất đồng bộ tại đây mà làm cho melatonin giảm tiết vào ban đêm, và cả những biến đổi khác nữa. Agomelatin kích thích Melatonin Receptor tại SCN và chẹn receptor 5HT2C, làm tái đồng bộ chu kỳ này và do đó có tác dụng chống trầm cảm.

Hoạt động của hệ Melatonergic không đủ để tạo ra tác dụng chống trầm cảm, bởi bản thân melatonin cũng như các receptor MT1, MT2 không có vai trò trong trầm cảm. Đối kháng receptor 5HT2C tương tác với đồng vận MT1, MT2 làm thay đổi sự tiết melatonin ở tuyến tùng, đặc biệt là điều hòa sự tiết melatonin bởi ánh sáng. Sự kết hợp đồng vận MT1/MT2 với đối kháng 5HT2C tạo ra nhiều tác dụng sinh học khác mà nếu chỉ một trong hai điều trên sẽ không làm được, ví dụ tăng quá trình trưởng thành thần kinh, tăng BDNF, tái lập chu kỳ thức ngủ, ngày đêm, giảm stress gây ra bởi sự tăng glutamate, điều hòa quá trình truyền tín hiệu thuận chiều và các gen đồng hồ sinh học, tái đồng bộ chu kỳ ngày đêm và quan trọng nhất là tạo tác dụng chống trầm cảm. Không chỉ đối kháng 5HT2C làm tăng Norepinephrin và Dopamin ở vùng vỏ não trước trán, mà việc kích thích MT1, MT2 receptor của Agomelatin làm tái đồng bộ chu kỳ ngày đêm, qua đó có tiềm năng làm tối ưu hóa những sự thay đổi của Monoamin.