- cskh@mentalcare.vn
- 0886510790
Thuốc ức chế Enzym Monoamine Oxidase, thuốc này được phát hiện tình cờ khi sử dụng với vai trò là thuốc điều trị lao, người ta thấy thuốc làm cải thiện trầm cảm ở những bệnh nhân lao đang điều trị bằng Iproniazid, nhưng tác dụng kháng lao không thông qua cơ chế ức chế MAO. Mặc dù các MAOI rất có hiệu quả ở những bệnh nhân lo âu, hoảng sợ nhưng MAOI ngày nay lại không được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng, một phần do các bác sĩ có nhiều lựa chọn, một phần do ít thông tin và nhiều hiểu lầm về MAOI.
Các MAOI như phenelzine, tranylcypromine, isocarboxazide là những thuốc ức chế không hồi phục nên do đó hoạt động của enzym chỉ có thể khôi phục lại sau 2 – 3 tuần, khi mà các enzym mới được tổng hợp. Amphetamin cũng có tác dụng ức chế MAO nhẹ, nhưng là ức chế có hồi phục. Tranylcypromine có cấu trúc dựa trên cấu trúc amphetamin do đó ngoài tác dụng ức chế MAO, thuốc còn có tác dụng giải phóng dopamin giống như amphetamin. Selegiline bản thân nó không có tác dụng như amphetamin nhưng nó được chuyển hóa thành l-amphetamin và l-methamphetamin do đó ngoài tác dụng ức chế MAO nó còn thêm tác dụng tăng cường dopamin. Vậy nên dễ hiểu rằng trên lâm sàng những bệnh nhân kháng trị thường được điều trị bằng amphetamin, nhưng cần được theo dõi sát về huyết áp.
Có hai dạng MAO là dạng A và dạng B trong đó dạng A có liên quan nhiều hơn đến trầm cảm. Cả hai dạng đều tham gia chuyển hóa dopamine và tyramine. Các neuron dopaminergic và neuron noradrenergic đều có chứa cả MAOA và MAOB trong đó MAO-A hoạt động tích cực hơn, trong khi đó các neuron serotonergic chỉ chứa MAO-B. Ở ngoài não chủ yếu là MAO-A, chỉ có tiểu cầu và lymphocyte là có MAO-B.
Ở trong não, MAO-A sẽ có vai trò giáng hóa serotonin và norepinephrine, do đó ức chế MAO-A sẽ làm tăng lượng hai chất dẫn truyền thần kinh này và tạo được tác dụng chống trầm cảm. Còn dopamin được giáng hóa bởi cả MAOA và MAOB do đó chỉ ức chế MAOA cũng không làm tăng được dopamine nhiều vì MAOB vẫn còn tiếp tục giáng hóa nó. Ức chế chọn lọc MAOB không tạo được tác dụng chống trầm cảm, nhưng có vai trò làm chậm quá trình thoái hóa của tế bào trong bệnh Parkinson, lý do là bởi MAOB tham gia chuyển hóa protoxin thành toxin, toxin gây phá hủy tế bào và gây nặng thêm bệnh Parkinson, khi MAOB bị ức chế thì quá trình xảy ra sẽ ngược lại.
Khi MAOA và MAOB cùng bị ức chế thì có thể làm tăng cả serotoin, norepinephrin và dopamin nên về lý thuyết thì có thể cải thiện rất tốt triệu chứng trầm cảm, kể cả triệu chứng mất tích cực và triệu chứng tăng tiêu cực
Trên hình ảnh học não bộ nhận thấy ở những bệnh nhân trầm cảm có tăng hoạt động MAOA, có thể từ đó làm giảm nồng độ các chất dẫn truyền thần kinh. Tuy nhiên khi điều trị bằng SSRI, lượng chất dẫn truyền thần kinh tăng lên, nhưng hoạt động của MAOA không giảm xuống, hoạt động của MAOA chỉ giảm xuống nếu dùng MAOI. Nghiên cứu chỉ ra những bệnh nhân hồi phục khỏi trầm cảm sau khi dùng SSRI mà hoạt động MAOA vẫn cao thì có nguy cơ tái phát rất cao. Vậy nên gợi ý rằng, hoạt động của MAOA cao có liên quan tới các trầm cảm kháng trị. Có thể giải thích như sau: Có một loại protein là R1, protein này có vai trò kìm hãm tổng hợp MAOA, trong bệnh nhân trầm cảm, protein R1 này bị mất hoạt động và không kìm hãm được MAOA nữa, do đó MAOA tăng hoạt động, gây thiếu hụt các monoamine. Vậy nên nghiên cứu về protein R1 này sẽ đem đến hứa hẹn rằng có thể xét nghiệm R1 để tìm ra xem những bệnh nhân nào có tiềm năng đáp ứng tốt khi dùng MAOI.
Quan trọng nhất khi sử dụng MAOI trên lâm sàng là bác sĩ phải hiểu được hai yếu tố: chế độ ăn và tương tác thuốc.
Một điều quan ngại lớn là khi dùng MAOI, bệnh nhân có thể có cơn tăng huyết áp kịch phát nếu như trong chế độ ăn có tyramine. Nguyên nhân là bình thường tyramine làm phóng thích ra norepinephrine, nhưng norepinephrine đã bị MAO giáng hóa nên không đủ nhiều để gây tăng huyết áp, ngược lại khi dùng MAOI, thuốc sẽ làm ức chế giáng hóa norepinephrine, do đó tăng norepinephrine quá mức làm tăng huyết áp. Người bình thường có thể dung nạp được 400mg tyramine trong cơ thể mà không gây tăng huyết áp, chế độ ăn giàu tyramine chứa 40mg tyramine/ngày, tuy nhiên với người dùng MAOI thì chế độ ăn 10mg tyramine/ngày đã gây tăng huyết áp.
Riêng Selegiline, nếu dùng liều thấp chỉ ức chế MAOB nên không tạo được tác dụng chống trầm cảm, nếu dùng liều cao thì ức chế cả MAOA nên mới có tác dụng chống trầm cảm, và do vậy mới cần chế độ ăn hạn chế tyramine. Hiện nay có dạng Selegiline miếng dán thấm qua da, thuốc vào máu và đưa nên não ngay mà không qua ruột, do đó các MAOA ở ruột gần như vẫn hoạt động bình thường, sau khi từ não trở về tuần hoàn thì nồng độ thuốc cũng đã giảm đi nhiều và chỉ còn đủ để ức chế MAOB do đó không cần ăn chế độ hạn chế tyramine.
Một cách khác để tránh cơn tăng huyết áp là sử dụng thuốc ức chế MAO có hồi phục (RIMA). Các thuốc này không phá hủy hoàn toàn MAOA mà chỉ cạnh tranh với norepinephrine để gắn vào MAOA, gây bất hoạt tạm thời MAOA, thuốc không gắn với MAOA nữa thì MAOA lại hoạt động bình thường. Vậy nếu chế độ ăn có nhiều tyramine và đồng thời dùng thuốc, tyramine tăng làm tăng giải phóng norepinephrine, khi nồng độ norepinephrine tăng cao nó sẽ cạnh tranh lại với thuốc để chiếm lại chỗ trên MAOA, các MAOA khi không bị thuốc bất hoạt nữa sẽ trở lại hoạt động bình thường và tiếp tục giáng hóa norepinephrin nên nồng độ norepinephrine được giữ ở mức thấp không gây cơn tăng huyết áp.
Tương tác thuốc – thuốc của MAOI rất quan trọng vì thường là các tương tác thuốc nặng thậm chí gây tử vong. Chính vì có nhiều tương tác thuốc như vậy, thời gian dùng thuốc lại kéo dài, trong thời gian dùng thuốc có thể sẽ phải dùng những loại thuốc khác nữa nếu như bệnh nhân có những bệnh cơ thể khác, nên các bác sĩ cũng ít dùng MAOI hơn. Có hai cơ chế tương tác thuốc quan trọng cần nhớ, thứ nhất là sự tăng huyết áp do tăng hoạt động của hệ giao cảm, thứ hai là sự tăng serotonin gây ra hội chứng serotonin.
Chẳng hạn thuốc xịt ngạt mũi kích thích receptor alpha1 sau synap, thông thường thuốc này không gây cơn tăng huyết áp mà chỉ gây co các mạch máu nhỏ ở mũi, tuy nhiên khi dùng kèm với MAOI có thể gây tăng Norepinephrine đến mức gây cơn tăng huyết áp kịch phát. Một số thuốc khác cũng gây tăng hoạt động hệ noradrenergic khi dùng với MAOI như các thuốc kích thần, chống trầm cảm. Nếu bệnh nhân đang dùng MAOI mà có các bệnh như cảm lạnh, nhiễm khuẩn hô hấp trên thì có thể lựa chọn các thuốc kháng histamine là tương đối an toàn, thuốc ho chứa codein cũng an toàn nhưng tránh dextromethorphan vì thuốc này ức chế tái hấp thu serotonin yếu.
Các thuốc gây tê chứa norepinephrine gây tăng huyết áp, do đó nếu chọn thuốc gây tê thì nên chọn các gây tê không co mạch, và nên ngưng MAOI khoảng 10 ngày trước gây tê, nếu cần gây tê cấp có thể dùng thêm benzodiazepin, mivacurium, rapacuronium, morphine, codein.
Khi dùng các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin, nồng độ serotonin ở khe synap tăng, do đó các receptor serotonin được chiếm chỗ nhiều. Khi dùng MAOI cũng gây kết quả tương tự. Tuy nhiên khi sử dụng hai thuốc này cùng nhau sẽ làm cho các receptor serotonin sau synap hoạt động quá mức, gây ra hội chứng serotonin hay gọi là ngộ độc serotonin. Các triệu chứng lâm sàng như đau đầu, giật cơ, bồn chồn, lú lẫn đến hôn mê, tăng thân nhiệt, co giật, trụy tim, tổn thương hệ điều nhiệt vĩnh viễn, tử vong. Có 5 triệu chứng lâm sàng của hội chứng serotonin cần chẩn đoán sớm là giật cơ, bồn chồn kích thích, vã mồ hôi, run, tăng phản xạ.
Các thuốc không được dùng với MAOI gồm các loại SSRI, các loại SNRI, clomipramine. Các opioid có tác dụng chặn tái hấp thu serotonin như meperidine, tramadol, dextromethorphan, các thuốc đồng vận 5HT1A, lithium.
MAOI chống chỉ định dùng với các thuốc tái hấp thu norepinephrine chẳng hạn chống trầm cảm ba vòng. Trong các chống trầm cảm ba vòng chỉ có clomipramine ức chế tái hấp thu serotonin nên không được dùng chung MAOI, các chống trầm cảm ba vòng khác có thể kết hợp với MAOI và theo dõi sát trong các trường hợp trầm cảm kháng trị. Các thuốc Cyclobenzaprine, carbamazepin, oxcarbazepine có cấu trúc tương tự chống trầm cảm ba vòng, nhưng không có tác dụng chẹn tái hấp thu serotonin và norepinephrin nên có thể dùng cùng MAOI và theo dõi sát.
Thực tế về cơ chế, MAOI không có tương tác gì với Opioid, ngoại trừ một số opioid chẳng hạn meperidine, methadone, tramadol có tác dụng ức chế tái hấp thu serotonin, hoặc như tapentadol có tác dụng tái hấp thu norepinephrine
Vì lo ngại hội chứng serotonin, nên cần phải đợi MAOI thải hoàn toàn ra khỏi cơ thể trước khi chuyển sang các thuốc tác dụng trên hệ serotonergic, ngược lại nếu đang dùng các thuốc trên hệ serotonergic cần phải đợi ít nhất 5 lần thời gian bán thải trước khi cho MAOI, thường là khoảng 5 – 7 ngày, riêng fluoxetin cần đợi 5 tuần.
Khi chuyển từ MAOI sang các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin cần chờ 14 ngày để chờ sự tái tạo của các enzym MAO.
Chính vì khi chuyển thuốc như vậy, sẽ có những ngày bệnh nhân không dùng thuốc, các bác sĩ có thể e ngại về việc kiểm soát triệu chứng trong thời gian này, do đó tùy theo triệu chứng mà có thể sử dụng các benzodiazepine, các thuốc ngủ Z (Zopiclone, eszopiclone, zaleplon), có thể dùng trazodone, lamotrigine, valproate, một số chống co giật, kích thần, chống loạn thần không điển hình. Mặc dù trazodon có ức chế tái hấp thu serotonin khi dùng ở liều chống trầm cảm (trên 150mg), nhưng khi dùng ở liều thấp gây ngủ thì không có tác dụng này nên có thể dùng ở giai đoạn chuyển thuốc. Trong các chống loạn thần không điển hình thì ziprasidone cũng tái hấp thu serotonin nên cũng cần tránh.
Thuốc chống trầm cảm ba vòng có cấu trúc hóa học gồm ba vòng, thuốc này được nghiên cứu cùng thời điểm với các thuốc an thần kinh đầu tiên như chlorpromazine trong điều trị tâm thần phân liệt, dù thuốc gây thất vọng trong điều trị tâm thần phân liệt nhưng trong quá trình nghiên cứu, người ta phát hiện ra thuốc có khả năng chống trầm cảm, một thời gian dài sau đó, người ta phát hiện thuốc có tác dụng làm ức chế tái hấp thu Norepinephrine (NET) hoặc ức chế tái hấp thu cả Norepinephrin và Serotonin (NET và SERT). Một vài chống trầm cảm ba vòng có hiệu lực ức chế SERT mạnh hơn NET (Ví dụ Clomipramine), một số khác lại ức chế chọn lọc NET hơn (Ví dụ Desipramine, Maprotiline, Nortriptyline, Protriptyline). Hầu hết là ức chế cả NET và SERT. Ngoài ra một số chống trầm cảm ba vòng cũng đồng thời đối kháng hoạt động của các receptor 5HT2A, 5HT2C và do đó củng cố thêm tác dụng chống trầm cảm.
Hạn chế của chống trầm cảm ba vòng không nằm ở hiệu quả, bởi chống trầm cảm ba vòng nhìn chung là đều có hiệu quả khá tốt, mà điểm yếu nằm ở chỗ các thuốc chống trầm cảm ba vòng đều có ít nhất 4 cơ chế tác dụng không mong muốn bao gồm: chẹn receptor muscarinic cholinergic, receptor H1-Histaminic, Alpha1-Adrenergic, và chẹn các kênh Natri đóng mở theo điện thế.
Chẹn receptor H1-Histaminic hay còn gọi là tác dụng kháng histamin gây buồn ngủ và tăng cân. Chẹn M1-Muscarinic Cholinergic hay còn gọi là kháng cholinergic gây khô miệng, mờ mắt, tiểu khó, táo bón. Chẹn Alpha1-Adrenergic gây hạ áp tư thế, chóng mặt. Đồng thời chống trầm cảm ba vòng ức chế yếu các kênh Natri đóng mở theo điện thế (VSSC) trong tim và não, do vậy khi dùng quá liều gây hôn mê, co giật, rối loạn nhịp tim, ngưng tim, tử vong.
Các chống trầm cảm ba vòng không chỉ đơn thuần có tác dụng chống trầm cảm, Clomipramine có cả tác dụng điều trị OCD, và nhiều thuốc khác nữa có tác dụng trong điều trị cơn hoảng sợ, đồng thời cũng hiệu quả trong điều trị đau thần kinh, đau thắt lưng ở liều thấp. Vì những tác dụng phụ và nguy cơ tử vong nên chống trầm cảm ba vòng tụt xuống vị trí thứ 2 khi lựa chọn chống trầm cảm.
Leave a comment